Wednesday, January 10, 2007

雖不關己亦勞心

  有一個急性病,每年有六億六千萬宗新症,其中二百萬人,大多數是六歲以下的小童,會在一個月內死亡。現在,世界衛生組織WHO以及多個組織和幾家大藥廠,均出錢出力,搶救患者,亦致力預防工作。在香港和世界不少地方的人,因為沒被波及,也就不大注意。這個病叫瘧疾(Malaria)。

  瘧疾來自一種寄生蟲。它可以用四種不同的形態,生存在不同的空間。第一種形態是配子體(Gametocyte),當病人為蚊叮過後,在病人血中的配子體,會在蚊的腸中變成卵母(Oocyst),卵母在腸內生長及產出幼蟲,叫包蚴(Sporozoites),包蚴懂得走進蚊子的唾液腺。當蚊子再去叮人的時候,這寄生蟲隨唾液進入人的血管,更走進肝,在肝細胞中生長。之後,能「谷爆」肝細胞,以裂殖體(Schizont)形態入侵紅血球;在紅血球中不斷繁殖,終於「谷爆」紅血球(病人因而發冷),再一次大量入侵其他紅血球。在這段期間,病人的免疫系統會嘗試反撲,病人於是發高燒。若無藥物快速消滅裂殖體,病人終會死於器官衰竭。

  在預防方面,日本的住友化工曾在1992年發明了一種塑膠網,叫Olyset,上面塗了一種叫Permethrin的殺蟲藥,本意是用來保護果樹,但銷量並不理想。WHO看中它,用來做蚊帳。住友非常慷慨,一下子捐出三十三萬張,再以成本價賣給非洲國家。用了這個網,瘧疾的死亡率急跌了20%。

  在治療方面,目前有三大類藥,包括奎寧(又名金雞納鹼〔Quinine〕)、二羥葉酸還原酶抑制劑(Dihydrofolate Reductase Inhibitor,能抑制寄生蟲生產葉酸)和中國的青蒿素(Artemisnin)。其中青蒿素最佳,百分百有效。為了減低寄生蟲產生抗青蒿的可能性,WHO呼籲醫生不要單用青蒿素,而用青蒿素加奎寧,即所謂青蒿素複方療法(Artemisnin-based Combination Therapy)。本來只有中國生產青蒿素,諾華與昆明的藥廠合作,用之製造一個叫Coartem的藥;但因中國生量達不到全球需求,現在加納也開種植青蒿及提純青蒿素。

  另一方面,諾華、Sanofi-Aventis、拜耳(Bayer)、格蘭素(Glaxo)各藥廠,都在研究一種可以用人工合成的青蒿素改良版。在這方面,憑拜耳提供的研究經費,香港科技大學發明了一個改良版,叫Artemisone(Angew. Chem. Int. Ed. Vol.45 pp.2082-2088),藥效可能比青蒿素更好。

Tuesday, January 09, 2007

忘情水

  有一個人,終生營營役役,從一無所有,去到家財萬貫;有一天,一個大風浪,把他打回原形,多年累積的,剎那間化為烏有。是不是去到貧無立錐之地?是不是全無生計?不至於。要吃一口清茶淡飯,全無困難。但不免緬懷過去的日子,整日胡思亂想,想的都是前塵往事,自怨自艾:「如果當時不做某某決定,那有多好?」想得多了,更是怨天尤人:「既然最終都是要我一貧如洗,當初何必讓錢財滾滾而來,到今天一場空歡喜。」他可沒自省,一直以來,都是他自己在鑽營,貪得無厭;得來的,並非上天迫他去取,失去的,也是緣自一己的貪念。

  該怎辦?豁達一些,就當富貴從沒到來過,只是發了一場夢,把記憶抹掉。可是,說得簡單,談何容易?

  有兩種病,病人正正希望能吃一粒「消憶丸」,把不好的記憶抹掉。一是在創傷後,因壓力導致的失調(Post Traumatic Stress Disorder)。例子是在前線作戰的軍人,縱是退役後,心情也久久不能平復。另一情況,是在失去了一段肢體後,心理不能同時適應,甚至生理方面也不免眷戀,竟然仍能感到那段肢體在隱隱作痛,是為魅影痛感(Phantom Pain)。這感覺來自記憶,與一個神經生理學專有名詞長久性電位(Long Term Potentiation, LTP)有關。

  哥倫比亞大學的Eric Kendel是研究「記憶」的先驅,並於2000年藉之而獲得諾貝爾醫學及生理學獎。1966年,一位挪威學者Terje Lomo進一步發現LTP的現象。Lomo先把大鼠大腦的海馬區切出,在其中,先將一邊(叫Perforant Pathway)通電,之後,觀察到另一邊(叫Dentate Gyrus),出現了一種比一般神經訊息更長久的電位反應,他稱之為LTP。反覆研究下去,他在1973年與門生Tim Bliss一起發表了LTP理論,指出LTP是大腦在建立記憶中的一個過程。在最近出版的《科學》學報,一組麻省理工的學者,證明大鼠在學習(逃避電擊)時,大腦的神經通訊中出現了LTP,著牠要將電擊經驗記在腦中(Science Vol.313 pp.1093-1096)。在同一份刊物上,另一組在紐約州立大學的學者報道,曾用一段叫ZIP的蛋白質,成功抹去大鼠剛建立的記憶(Science Vol.313 pp.1141-1144)。

  有一個中草藥叫千層塔(Huperzia Serrata),其中一個叫Huperzina A的成分能抑制身體清除乙醯膽鹼(Acetylcholine)的能力,增加記憶。香港科技大學的學者正致力想把Huperzina A改良為抗癡呆的藥。理論上,循另一方向,Huperzina A亦可改作抑制LTP之用,將記憶抹去。

Monday, January 08, 2007

預防結腸癌

  所謂「近朱者赤,近墨者黑」,要「出污泥而不染」,談何容易。有一門學問,叫Group Dynamics,研究的,是在群體中「人與人之間交往」產生的現象。孟母可能是中國人中,最先能得其三昧者:為了令孟軻這小孩不與一些有誖她理想的同伴混在一起,她不惜三遷。現在這學科特別受注意,尤其是在互聯網上。像「巴士阿叔」事件,就是虛擬世界中,群眾迅速互動的典型例子。

  從積極的立場看,將一群精英集於一起,可匯成一股更大力量。這所謂「精英」,假如是壞人,也就不免惡上加惡,變本加厲。現在的監獄制度,往往造成了一些能培養更多、更壞罪犯的溫床。

  人體中的大腸和直腸,每天都要貼身接觸大量穢物,包括致癌物質。虧得其表皮細胞能「潔身自愛」,有一些自滅的機制。若細胞有絲毫異動,一些負責監督的癌抑制蛋白(Tumour Suppressor Protein),馬上勒令它自我毀滅。但話雖如此,結腸癌(Colorectal Cancer, CRC)仍是現今全世界第二大致命的癌(第一大是肺癌)。CRC和肺癌最大的分別,是CRC一般都能在癌還未擴散前被發覺,之後,可藉外科手術把癌割掉。不過,約有四成病人在手術後,會再次罹患CRC。第二次會是凶險多了,因為癌細胞已「學乖」,更能自保。

  舉一個例,在醫生開出的化療藥中,最常見的是5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil, 5-FU)。這藥要針對的目標,是一個「幫助細胞合成DNA」的催化劑,叫胸苷合成酶(Thymidylate Synthase, TS)。但癌細胞製造TS的能力很高,不懼打消耗戰,總有足夠的TS去協助自己增生。另一個常用的化療藥是Cisplatin(商業名稱Platinol),它的板斧,是將打孖的DNA綁緊,令癌細胞不能複製DNA,也就不能增生。對此,癌的應付方法是壯士斷臂,把被鎖上的部分切去,另外再補上一段。除了化療藥,醫生也有施以目標療法,用一個叫Cetuximab(商業名稱Erbitux)的抗體,去阻礙癌細胞,不讓它取得表皮生長因子;又有用另一個叫Bevacizumab(商業名稱Avastin)的抗體,抑制癌細胞生出新的血管。不過,這兩個抗體藥價錢都十分昂貴,而且只能防止癌細胞增生,不能斷尾。有沒有一個可以防止結腸癌的健康食品?在2006年10月出版的《臨床癌症研究》中,一組學者報告說葡提子素(Grape Seed Extract)在一個癌的模型實驗中,在八星期內把癌塊縮小一半(Clin. Cancer Res. Vol.12 pp.6194-6202)。原來葡提子素能減少循環素(Cyclin),藉之迫使癌細胞自滅。

Friday, January 05, 2007

天生忍者

  在設計臨床測試時,為了保持客觀性,接受測試者是不容知道服食的,到底是真的藥還是假的所謂安慰劑(Placebo);進一步連帶醫生也不讓他知道,這便叫「雙盲」。當然,醫生不會是全然被蒙在鼓裏,因為若要在他的病人身上做測試,必須先得到醫生首肯;他只是不能分辨交給測試者服用的東西是哪一樣而已。

  在一種情況下,醫生不能、亦不會給病人只服用安慰劑,這是當病情很凶險的時候,人命關天,再「唔講得笑」,若只給病人服用安慰劑,無異送他上路。於是,須先以基本的抗癌藥「打底」;之後,某些病人會抽到測試藥,另外一些病人則賦以安慰劑。不過,世事無絕對。有些病,例如中風,雖然十分凶險,但由於根本並沒有一個治中風的藥,醫生也就可以在雙盲的架構下,開一個安慰劑給參加新藥測試的病人。此外,病情若不涉及生死,醫生也可以只給一些病人吃安慰劑,例子是止痛藥。

  目前最難止的痛,叫神經痛。神經痛有三個特徵:第一、輕微的接觸都會引起痛感(Allodynia);第二、對痛特別敏感(Hyperalgesia);第三、即使在傷復後,痛感還會維持一段時間。

  關公可以抵得住做刮骨療傷的手術,日本軍人以剖腹方式自殺,兩者都被視為「勇」的表現,因為能忍得痛。對常人來說,「痛」必然是一個很慘、很無奈的經歷;當然也有甘之如飴的,但相信只有極少數。怕痛與否、以及忍痛的能力,並非人人一般。有些人不太怕痛,亦有另一些人,一點點痛便大叫大嚷。有些人在頭痛時,一粒「必理痛」便足以鎮痛,另一些則吃四粒都沒有用。因此,有學者懷疑,身體是否有一個或多個遺傳基因,決定一個人忍痛的能力。

  可以在大鼠身上做一個神經痛模型實驗,方法是透過手術,切斷大鼠的坐骨神經;之後,觀察牠舐腳趾的頻率。用這種實驗,一組以色列的學者發現,能忍痛大鼠的後代都能忍痛;不能忍痛者的子孫則全部不能。若把一隻能忍痛與一隻不能忍痛的大鼠交配,後代都能忍痛。可見痛感的忍受能力,是可以遺傳的。

  在去年11月的《自然醫學》上,一組哈佛的學者,發表了他們在痛方面的研究。原來痛感來自一個叫四氫生物蝶呤(Tetrahydrobiopterin, BH4)的生物訊息,追本溯源,製造BH4者,則是一個叫GTP環化水解酶(Cyclohydrolase)的遺傳基因GCH1,那就是決定能否忍痛的關鍵。

嬰兒的性別

  一般將為人父母者,都想早些知道寶寶是男是女。在今天,為胎兒做超音波視象,十分普遍,除了想辨別性別,更重要之目的,是做安全檢查。我有一位朋友,特別叮囑醫生在用超音波檢測之餘,不要透露孩子性徵所示。她說她是故意不要預先知道的,以免自己和家人心情受影響,間接危及胎兒的正常成長。有這可能嗎?我不敢說沒有。很多人相信胎教,應是基於同一道理。

  細胞內有一種叫去氧核糖核酸(Deoxyribose Nucleic Acid)的物質,也就是DNA。這是一個儲存「遺傳訊息」的媒介,像是電腦軟件,隱藏在其中的,是一些能指令細胞製造蛋白質的密碼(叫基因)。為了要能儲存超逾一萬一千個基因之故,細胞內有大量DNA。這些DNA分列成為二十三條染色體(Chromosome)。每一個細胞都有二十三對染色體。在最先,未受精之前,女方的卵子及男方的精子,各有二十三條;當卵子和精子結合後,便重新達到二十三對。在這二十三對染色體基礎上,細胞一變二、二變四,成長為胎兒,最終瓜熟蒂落,離開母體,成為另一個新生命。新生命是男是女,與染色體有直接關係。若是女性,她有一對包含兩條我們稱之為X的染色體,也就是「XX」。若是男性,他的一對並不相同,X之外的另一條,姑且叫做Y,兩者合稱「XY」。「XX」和「XY」之分,導致男女之別,這是教科書裏面說的,大抵上不錯,但並非百分百準確。在某些情況下,XX可以產生男嬰,XY也可以最終成為女嬰。

  在Y的染色體內,有一個叫SRY的基因。從這個基因衍生的蛋白質,能刺激一個叫SOX9的基因;之後,SOX9令胚胎造出睾丸。倘若一個Y精子內的SRY基因出了問題,造不出睾丸,雖然胚胎是XY,但出生的嬰兒會是女性。

  其實X卵子中亦有SOX9基因,但一粒XX的受精卵子,一般不會造出一個男嬰,因為X染色體內有一個叫WNT4的基因,負責製造一個叫Beta-Catenin的蛋白質,後者會抑制SOX9,這也有例外。以色列學者發現患有糖尿病的孕婦較容易生男嬰(Fetal Diagnosis Therapy Vol.19 pp.366-369)。原來,胰島素能刺激細胞的糖原合成酶(Glycogen Synthase),把身體吸收了的葡萄糖轉為糖原。其中機制,涉及抑制一個叫GSK的激酶(Diabetes Vol.52 pp.588-595)。由於患糖尿病的孕婦不能分泌足夠的胰島素,胚胎細胞內有大量GSK。GSK的另一個作用是把Beta-Catenin廢掉。沒有Beta-Catenin「阻手阻腳」,SOX9便能發功,造出睾丸(J. Cell Sci. Vol.118 pp.1449-1459)。

Thursday, January 04, 2007

餓壞

  在一些都市中,不少大書店都有專櫃,分別展售烹飪或旅遊的書籍。這應該是民生富足的表徵。物資不匱,才會想到花心思,令食物更美味。

  我在念大學時,有一年的暑假,有幸去紐約長島一間遊艇會附屬的餐廳工作,幫補生活費。這個遊艇會頗高級,但不屬社交式的,遊玩的人,大多是真的為水上運動而來,夏天一過,也就門可羅雀;於是索性一年只開三個月,從5月30日國殤節開始,到9月第一個星期一的勞動節為止。餐廳冰庫中貯存有大量食物,必須在勞工節那天消耗盡,因此,當踏入8月下旬,員工都可在一些顯然會是供過於求的帶子、大蝦、牛排中,隨意取來吃。在一些不太忙碌的時段,我更會「偷師」,甚至開口向廚師請教煮西餐的技巧,之後,付諸「實驗」。這真是名副其實的「近廚得食」。

  人體中的廚房在哪裏?胃、腸都不算是,它們做的只是前期處理的工作。例如碳水化合物先在腸中被分解為單糖,要待去到肝,才會被「煮」(化學方法轉化)成葡萄糖,供應全身;有多則貯起來。因此,在「近廚得食」的前提而言,肝炎病毒可以說是最聰明的病毒,尤其是乙肝病毒。何解?因為病毒和肝的遺傳物質都是DNA,因此不會挑起肝細胞的RNAi自衛機制。更重要的,是病毒能夠在身體這個「糧倉」中佔住,取其所需。

  理論上,所有的細胞都能從血液中獲得營養,為什麼這病毒會選擇肝細胞?現在一組以色列的學者,可能找到了答案。乙肝病毒的遺傳物質,需要先透過肝細胞一個轉錄因子,叫PPAR-『(全名很長,叫Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma),去啟動一個「總掣」,叫Enh,才能造出病毒。箇中的關鍵,在於這個PPAR-『。當乙肝病人肚餓時,血中的糖分下跌,身體會用一個叫PGC-1的蛋白質,帶動這PPAR-『,把貯存在肝的糖原(Glycogen)轉為葡萄糖供應身體的需要。在帶動PPAR-『的過程中,也就連帶啟動了乙肝病毒的增生機制(Proc. Natl. Acad. Sci. USA Vol.103 pp.16003-16008)。所以,乙型肝炎患者要盡量避免讓自己肚餓。

  乙肝病毒潛伏在肝細胞中,很容易引起肝細胞癌變。有兩種普通食物可以抑制病毒增生,一是在大蒜內的二硫二丙烯(Diallyl Disulfide),另一是在黃薑Tumeric中的薑黃素(Curcumin)(Antiviral Res. Vol.68 pp.75-83)。除此之外,可多吃花椒,以抑制一個主導癌變(叫PAK1)的激酶(Cancer Biol. Ther. Vol.5 pp.305-309)。

Wednesday, January 03, 2007

一加一等於三

  中國的國家領導人一般年紀都不小,但精神看來皆不錯,相信身邊有專責照顧起居飲食的醫生和營養學專家。以他們身份之尊,加上肩負治理整個中國的重任,自當有健康的體魄;國家也應不惜所費,佐以最佳輔導。

  普通人若要學他們,能不能?當然能,雖然未必一百分,或未必去到國家領導人的程度,但應足以達到健康水平。不過,難不難?老實說,並不太容易。難處不在金錢,在意志力。所謂「世上無難事,只怕有心人」。金錢只能在有限的程度上幫一把。例如湯漢斯為了新片角色所需而減肥,身邊跟了一位營養師,每天吃什麼全由他指定,不得逾越,吃前自當計算熱量,吃了後還須做紀錄,反覆印證,全程「跟到貼」;這樣,自能補意志力之(可能)不足,但花費也就多了。

  要健康,運動是不可少的,這方面須能堅持,也就是靠意志力。壞習慣不可有,這是不用說的了,也須有意志力。其次是在日常進食之外,補充身體所需。適當的健康食品,功效可以是一加一等於三。但要注意,「適當」並不須「昂貴」。例如,自然界的類黃酮(Flavonoid)種類繁多,計有黃烷醇(Flavonol)、黃烷酮(Flavanone)、黃酮(Flavone)、異黃酮(Isoflavone)等。這些植物的抗氧化能力,都是天然的,副作用幾乎是零;另一方面,像是不同的衣服鞋襪,可以配搭出各種「專功能複方」,效力特強。舉一個例,桑子含有大量「桑色素」或桑酮(Morin),是防止痛風的健康食品(J. Pharmacol. Exp. Ther. Vol.316 pp.169-175)。由於它能抑制肝的「硫酸轉移酶」,因此能抑制身體將(防細胞衰老的)「葡萄子素」硫酸化。不過,不是每一個人的胃都能應付桑子,所以要求助「取其精華」的健康食品;但良莠不齊,選用時不可掉以輕心。還有,最好能有專功能複方,其中「配搭種類」和「配搭分量」,大有學問。適當的配方才能一加一等於三。上述硫酸轉移酶是身體排毒機制(Detoxification)中的一個催化劑。什麼是排毒?簡單地說,食物中有一些物質,對身體沒有好處,被小腸吸收後,肝細胞會盡量增加這些物質的水溶性,以便可以經膽管、小腸、大腸而排出體外。這一個過程便是所謂排毒。不過,在某些情況下,硫酸化(Sulfation)往往造成一些能導致細胞癌變的成分。最佳的例子是肥燶叉燒中的苯并蒽(Benzanthracene)。它原本只是一個微弱的致癌物質,但被肝細胞硫酸化後,可成為非常強力的致癌物(Biochem. Biophys. Res. Commun. Vol.231 pp.144-148)。洋蔥中的五羥黃酮(Quercetin)可抑制硫酸化;尚可與另一些天然食品做成專功能複方,功效更大。

Tuesday, January 02, 2007

活多兩個月

  《2005年吸煙(公眾衛生)(修訂)條例》在去年10月19日三讀通過。由昨天開始,絕大部分工作地方和公眾地方的室內區域,都須實施禁煙。部分(六類)「合資格場所」,包括夜總會、商業浴室、按摩院、麻將館、會所內指定的麻將房,以及某些酒吧,暫時尚可苟延「煙」喘,但須遵行一些特設條件。

  我有一位新同事,主要工作是幫手做動物實驗,研究課題是癌。有一天我吃過午飯後返回公司,看見這位助理員站在大門外悠閒地吸煙。她可能是同事中唯一尚存的癮君子。我不明白,以她每天接觸幾百隻生癌塊小鼠的經歷,按理應該「信鏡」,早把煙癮戒掉。

  有一個成功戒掉香煙者,在電視上介紹他戒煙的秘訣。他說,很簡單,只要把自己最親愛家人的照片,放在煙包外面的透明膠袋內,每次想去拿香煙,一看到他們,立即有警惕之心,就這樣便戒掉了。

  肺癌是最能奪命的癌,其中九成病人都有吸煙的壞習慣。肺癌之所以凶險,一是發現時往往太遲,比方,已擴散到胸骨或橫隔膜。其二,80%的肺癌,屬非小細胞肺癌(Non Small Cell Lung Carcinoma, NSCLC )。這種癌生長得很慢,但十分頑強。一般化療藥,把骨髓及小腸的正常細胞增生機制弄垮了,尚未能動它分毫,病人則已被化療藥折磨得死去活來。大部分的化療藥,例如Docetaxel(商業名稱Taxotere)、Cisplatin(商業名稱Platinol)等,作用都是靠強迫癌細胞自滅(Apoptosis)。可是,NSCLC有一個「抗自滅」的伎倆,它能增加一個琉氧還蛋白(Thioredoxin-1),從而協助核糖核酸還原酶(Ribonucleotide Reductase)幫癌細胞製造多一些DNA的原料;刺激缺氧衍生因子(Hypoxia-Inducible Factor),令血管異生,供應營養給癌細胞;刺激一個叫NF kappa B的轉錄因子,直接抵抗一個引發自滅的激酶(叫Apoptosis Signal-Regulating Kinase)。

  現在對付NSCLC所能做到的,主要只是令癌細胞不要繼續增生。方法是採用目標療法,例如服用AstraZeneca藥廠的Gefitinib(商業名稱Iressa)或Genentech藥廠的Erlotinib(商業名稱Tarceva)。前者的藥效只能對大約30%的NSCLC病人有效;為此,有一間Genzyme藥廠造了一個測試劑(盛惠九百七十五美元),病人可先試試自己能否受惠。Gefitinib的零售價是每粒一百美元,每天須吃一粒。至於Erlotinib,在七百三十一位病人的臨床測試中的四成服了此藥的末期病人,比較只服用化療藥者,可以活多兩個月。