Monday, December 31, 2007

反守為攻

  我對銀行的操作,絕對是門外漢,但有一個想法,不知道對不對。在六十年代,香港的銀行首重吸收存款。有一間華資銀行,奇兵突出,想到鼓勵小孩子儲蓄,這可正正迎合了家長的心意,紛紛開戶,於是財源滾滾來,在很短的時間內,成為全港最受歡迎的銀行之一。但在今天,銀行改弦易轍,更熱中的是,慫恿客戶花錢投資,尤其是投在一些自己「教路」的股票、基金或其他衍生工具上;能替客戶賺錢固然可喜,最基本的收益來自佣金和利息,像剃刀門楣,出時刮一刮,入時也刮一刮,源源不絕。根據曹仁超先生在《信報財經月刊》的文章,高儲蓄率已不合時宜,甚至值得憂慮。這恰恰與身體中儲存太多脂肪的顧慮,不謀而合。

  現在人人都能琅琅上口的所謂「排毒」,其實是肝的基本功能之一。那麼,既然太多脂肪會導致糖尿病,肝會不會視之為「毒」,將多餘的脂肪排走?當然不會。身體即使在迫不得已時會排出一些糖(糖尿),也絕不會放棄脂肪(你可曾聽說過脂肪尿?)。血糖高企時,胰島素會刺激脂肪細胞吸收血糖,又會透過一個屬蛋白質的「轉錄因子」,叫PPAR gamma(全名是Peroxisome Proliferator-Activated Receptors gamma),協助半成熟的脂肪細胞趨向成熟,以便可以盛載由糖濃縮而成的脂肪。這像是家中的東西太多,又捨不得丟掉,連一些虛位也塞滿了。現在有一些簡稱Glitazone的糖尿病藥,例如格蘭素藥廠 GlaxoSmithKline的Avandia( 學名Rosiglitazone)及日本武田藥廠Takeda的Actos(學名Pioglitazone),便是一類能夠加強PPAR gamma功能的藥,可以暫時應付太高的血糖。

  不過,絕不能以為一旦有了這些藥,便像是得了金鐘罩,放肆地大吃甜品,否則最後可會弄得一身病(心臟)和痛(爛腳)。用PPAR gamma的途徑減低血糖,其實是最不進取的政策。更高的招數,是反守為攻。從脂肪的層面看,與其儲脂肪成「腩」,不如把脂肪燃燒為能量,儲存在生物電池上,成為充滿能量的ATP。ATP更會抑制食欲,達到消脂瘦身之功(Brain Res. Vol.1020 pp.1-11)。

  有什麼方法可以從累積脂肪(Adipogenesis)轉為「消脂」?關鍵在於一個蛋白質,叫PGC-1 alpha(全名是PPAR gamma Coacticator-1 alpha),它可以幫助(脂肪和肌肉細胞內的)粒線體,令其燃燒脂肪能力提高(Trends Cell Biol . Vol.17 pp.292-301)。其實,細胞本來已含有PGC-1 alpha,但不多,因為有一個乙醯酶(Acetylase)會將其廢掉。葡萄中的黃酮Resveratrol,能夠干擾乙醯酶 (Cell Vol.127 pp.1109-1122)。於是,負負得正,吃葡提子素(Grape Seed Ex tract),可以幫助消脂。

Saturday, December 29, 2007

倒米的蛋白質

  有一次我下班回家途中,在一個十字路口,遇到橫向的一位醉酒駕駛者衝紅燈。眼看他的車子剎那間便會攔腰撞上我的車,我在電光火石之際,當機立斷,趕快把車扭轉,用車屁股硬接那一擊。汽車雖是報廢了,但我卻絲毫無損, 還可以下車視察損毀。以紫微斗數來解釋,那天我應該是天梁星高照,化險為夷。

  能「化險」當然好,更好的是無險須化。我每天囉囉唆唆地給各位讀者灌輸保健知識,就是想大家能及時預先避免將來有可能罹患的疾病。如果有一天不幸患上了,大多數都有藥可治;不過,如果能夠一早趨吉避凶,不是更好嗎?

  但縱是依足了各種保健的要求,仍請大家不要心存僥幸。有一位讀者,本來被痛風折磨得吃什麼都膽戰心驚,後來我提議他服食桑酮(Morin),痛風消失了,他以為取得了免死金牌,肆無忌憚,大吃高嘌呤的食物。不久前他問我,為什麼桑酮不靈了。尚有另一位讀者,一方面吃我介紹可以降血糖的保健食物,同時大啖糖水。對著他們,我只能苦笑。

  可以這樣說,糖尿病是萬病之源。首要原因,是糖尿病在全身各部分都可以引出發炎。當血管壁日日夜夜浸在「糖水」中,便會多了一層「糖衣」,從而被免疫細胞誤會是外來的侵略者,加以迎頭痛擊。結果,全身的血管無一幸免,弄出一個可大可小的血管炎(Vasculitis)。後果可以慢慢令視網膜衰竭,或透過血管硬化,出現中風(心血管閉塞)、心臟病(冠狀動脈閉塞)或腎衰竭(腎動脈閉塞 )。

  血糖過高,自然會刺激胰細胞分泌胰島素。胰島素本身不會令糖份「蒸發 」,但可以暫時解決血糖過高的危機,方法是催促脂肪細胞「收容」血糖,及將血糖轉成脂肪,方便儲存。不過,脂肪細胞最終不免擠滿了脂肪。到這時候,脂肪細胞便「詐形」或「反抗」,分泌瘤腫壞死因子(Tumor Necrosis Factor, TNF), 叫脂肪細胞、肌肉細胞抗拒胰島素,形成一個典型的糖尿病狀態。

  血糖高漲後,脂肪細胞會趕快分泌滿足素(Leptin),後者刺激巨噬細胞,分泌IL-1和IL-18(J. Vet. Med. Sci Vol.69 pp.509-514)。原來,這是身體的最後一度板斧,希望尚能力挽狂瀾,避免演變出糖尿病。在今年6月出版的《美國國家科學院學報》上,一組屬於大名鼎鼎Scripps研究院的學者報道,發現IL-18 是一個很重要令人失去胃口(Anorectic)的蛋白質(Proc. Natl. Acad. Sci. US A Vol.104 pp.11097-11102)。

Friday, December 28, 2007

由發炎到癌變

  香港從前有一位著名作家,現在早已封筆多年,作品以奇情取勝,內容從武俠到科幻都有。我有一個朋友,只愛其武俠小說,從來不沾手他的科幻小說。我問他為什麼厚此薄彼。他說,曾經拿起過這作者一本科幻短篇,第一個故事的開首,敍述一條鯨魚在生卵,他馬上看不下去,因為鯨魚屬胎生,哪有鯨魚蛋這回事?我說,你看小說,不能完全賦以常理,在小說情節中,不要說鯨魚生蛋,人生蛋也發生過。不信?且看《封神演義》:「兩個侍兒,慌忙前來:『啟老爺:夫人生下一個妖精來了!』李靖聽說,急忙來至香房,手執寶劍,只見房裏一團紅氣,滿屋異香。有一肉毬,滴溜溜圓轉如輪。李靖大驚,望肉毬上一劍砍去,劃然有聲。分開肉毬,跳出一個小孩兒來,滿地紅光,面如傅粉,右手套一金鐲,肚腹上圍著一塊紅綾,金光射目。」這是誰?哪吒是也;肉毬,不就是蛋嗎?

  卵生(Oviparous)和胎生相較,肯定卵生比胎生安全,至少,卵生不會涉及乳房的乳小泡增生(Alveologenesis),因此也就不會有乳癌。乳癌的成因包括遺傳。具體的失誤,是在於一個可以抑制黃體酮(Progesterone)的抗癌基因BRCA失靈,令黃體酮挑起乳小泡細胞增生,之後便癌變。癌本身並不可怕,假如只是「生於斯,長於斯」,無異sitting duck,坐以待斃,斃之可也;可怕者在於它能擴散(Metastasis)。令其擴散的罪魁禍首之一,乃雌激素(Estrogen),它會透過細胞內的接受體,控制一大堆基因,導致癌細胞出走,學術名稱是(Epithelial Mesanchymal Transition, EMT)。

  但雌激素並非完全一無是處。比方,雌激素能抑制(引起骨質疏鬆的)破骨細胞(Osteoclast),又會促進造骨細胞(Osteoblast)分泌一個叫Osteoprotegerin(OPG)的蛋白質。OPG像一塊海棉,將破骨細胞分泌的一個拆骨訊息(全名是Receptor Activator of NF kappa B Ligand)吸走。現在,一組美國學者發現了雌激素還有一個很重要的功能,它可以大大減低肝和直腸細胞癌變。

  肝癌和結腸癌有一個共通點,兩者均有發炎的先兆。發炎的作用之一,是修補身體破損的部分;但若修補過了火,細胞的增生會失控,因而癌變,再而擴散(EMT)。是什麼東西令發炎修補過火?答案是白介素六(Interleukin-6,IL-6)。雌激素的抗癌作用,在於它能抑制IL-6(Science Vol.317 pp.124-127)。那麼,為什麼雌激素補充療法(Estrogen Replacement Therapy)被認為十分危險?因為若用了過量的動物雌激素,雖然可以防止肝及結腸癌,但會大大增加乳癌的機率,顧此失彼;兩全其美的方法,是改用植物雌激素。

Thursday, December 27, 2007

翻天覆地

  有些東西本來全屬一類,一個字可以概括,但在演進之中,衍生出很多不同的字,分得愈來愈細,例如玉,有珢珮璫璞等,各有分別。有些字卻剛剛相反,一字多義,彼此大相逕庭,例如「罪」字,隨手拈來,有四種意思。一是過失(fault),例如「罪在朕躬」;二是宗教中所述者,英文為sin,犯了只須「告解」,一切從寬;三是法律上的罪行(crime),可大可少,甚至「一次足以致命 」;最後還有所謂「七宗罪」,指饕餮、貪婪、懶惰、淫慾、傲慢、嫉妒和暴怒,英文是vice,乃德行(virtue)的相反而已,只屬「失德」的行為。嚴格而言,七宗罪的原動力來自人類天性,本來無可厚非,只是過分了,逾越了應有的尺度,所以「衛道者」大加鞭韃。例如淫慾,沒有什麼大不了,所謂「食色性也」,人類的延續,全賴淫慾。

  淫慾催使男女交配,造出下一代;藉著交配,「種」的質素逐漸提升,變得更好,所謂「物競天擇,適者生存」,「好」的意思,是更能適應環境;當然也有將缺點遺傳給下一代的。人類自有文明,插手管天然的事物,包括干擾自然法則,以滿足自己的需求,例如「優生學」,又例如種植中的「接枝法」,或將西瓜做到無核,是優在利己,往往是「損物利己」。缺陷的遺傳,道理一樣,可能上天在其中自有深意,只是不為人接納而已。

  若要解釋為什麼傳宗接代需要兩性交配,原因可能來自環境造成的壓力,選擇有性繁殖(Sexual Reproduction),大可以藉著「去蕪存菁」,改良品種也。

  隨著科技的進步,至少在動物實驗模型上,科學家已經可以隨心所欲,切去某一個遺傳訊息(基因〔Gene〕),所謂Knock-out,或增加某一個基因,所謂Knock-in;基因治療,不再只是夢想。另一方面,一個本來是純學術的幹細胞概念,給醫生和病人多一線希望,想像可以從器官移植,進展成為器官種植,像古時的人,由狩獵轉作畜收。理論上,透過基因治療和幹細胞,大可不需依賴兩性繁殖。

  動物中早已有無性繁殖的例子。有至少四種蜥蝪,比方一種巨型的蜥龍(Komodo Dragon),雌性可以選擇有性或無性繁殖(後者叫Parthenogenesis)。有 一間生物科技公司Lifeline Cell Technology,在沒有精子的協助下,成功將人的卵子孵化,得來的胚細胞,能夠成為幹細胞,更能慢慢分化為外胚層、中胚層和內胚層(Ectoderm、Mesoderm和Endoderm)(Cloning Stem Cells Vol.9 pp.1-18) 。本來,那些研究人員只是想用無性的方法獲得幹細胞,以避免觸犯衛道者,但帶來的震撼後果,大可能是翻天覆地的。

Monday, December 24, 2007

小寶寶的第一餐

  慶祝生日,相信全屬洋文化。中國習俗,有慶祝小兒滿月、百日、周歲,但可喜可賀者,應只是「能養得大」,不致夭折而已,出發點不在於孩子喜樂。《禮記.曲禮上》:「人生十年曰幼,學;二十曰弱,冠……」,其中只管著做人的階段,沒有現代一般人「今天我生日,我大晒」的思想。有人說,生日不應慶祝,要向母親賠罪才恰當,旨哉斯言。母親為了孩子,付出者何只十月懷胎。體態變化不在說,單單是為了要準備小寶寶出生後的第一餐,須動用黃體酮(Progesterone)、催乳激素(Prolactin)、催產素(Oxytocin)、轉化生長因子(Transforming Growth Factor)。眾多的功能蛋白質,尤其是黃體酮,分量增高後,造成隱患,大可以在將來引致乳腺癌變,正如《詩經》中所述,不但是「生我劬勞」,更是「生我勞瘁」。一些外國人首重「人權」,倫理次之,若非尚有「血濃於水」的想法,以及節日中一家團聚的習俗,人與人之間,定必然走向「一盤散沙」之路。

  先從排卵說起。卵巢排卵後,為了幫助子宮迎接受了精的卵子,卵巢內的黃色孕激素分泌體(Corpus Luteum)分泌黃體酮,使子宮內膜增生及充血。若是真的懷了孕,胎盤會繼續分泌黃體酮,刺激乳腺內乳小泡的上皮細胞增生。同時,大腦的垂體前葉部分,開始分泌催乳激素,刺激乳小泡上皮細胞製造乳汁。同時間,黃體酮會抑制乳汁的分泌,以免將其白白浪費了。

  小寶寶出生時,順便把被窩(胎盤)也帶出來。本來有黃體酮閘住乳汁的分泌,這情況隨著胎盤的離去而消失;母親於是能供應乳汁。當寶寶含著乳頭時,一個幸福的感覺令母親大腦的重體後葉部分分泌催產素,後者令乳腺內的平滑肌收縮。於是,乳汁便能「射」進寶寶口中。乳腺在製造乳汁時,也一併分泌轉化生長因子(TGF)。寶寶的腸胃不會對乳汁產生敏感,全靠TGF去抑制駐守在腸腔內的免疫細胞。另一方面,TGF會令乳腺細胞自滅,乳腺萎縮(Involution)。

  所以母親必須定時把乳房內的乳汁泵出,一方面是騰出空間繼續製造及儲存寶寶的食物,同時也將那些可令乳腺萎縮的TGF排出。一旦乳小泡中空後,催乳激素再發功,刺激乳小泡的上皮細胞,製造多一些乳汁。

  母親的身體花這麼多工夫,都是為了寶寶的益處。所以母乳是嬰兒的最佳食物,起碼在初生的階段,不要浪費、辜負了母親這天賦的禮物。在乳牛而言,催乳的工作是由生長賀爾蒙負責,與人體的操作大相逕庭。若馬上把牛乳給寶寶進食,絕非上策。

Saturday, December 22, 2007

肝病患者莫吃蟹

  在血管硬化(Atherosclerosis)的研究方面,加州大學的Daniel Steinberg(DS)和華盛頓大學的Russell Ross(RS),都屬學壇泰斗,一時瑜亮。DS曾提出一個泡沫細胞假設(Foam Cell Hypothesis)。什麼是泡沫細胞?當我們吸入了二手煙或汽車廢氣,其中的氧自由基會滲進血液,又會氧化血液內的膽固醇(正式的名稱叫低密度脂肪蛋白〔Low Density Lipoprotein, LDL〕)。氧化了的LDL(又稱OLDL),會被血管內壁的內皮細胞掃入血管壁;之後,輪到血液中的巨噬細胞「做嘢」。它們首先趕快鑽入血管壁;之後,憑自己表面的「清道夫」接受體(Scavenger Receptor),一口吞掉OLDL。不過,由於OLDL中含有太多膽固醇,巨噬細胞一時三刻消化不了,細胞內便屯積了「一舊舊」的膽固醇。在顯微鏡下,這些「肥騰騰」的巨噬細胞看似充滿了泡沫,故稱為泡沫細胞。DS認為,泡沫細胞是血管硬化的根源。

  在另一邊廂,RS提出了一個叫損傷反應假設(Response -To-Injury Hypothesis)。他認為,血管硬化是由於血管壁受了傷,之後血小板在受傷處凝結及釋放血小板生長因子(PDGF),後者令血管壁中的平滑肌增生,最後完全堵塞了血管。

  上述這兩個假設,都不能完全解釋為什麼會出現血管硬化,因為單單泡沫細胞不足以令血管硬化及堵塞,另一方面,血管硬化也可以出現在完全沒有受傷的血管中。我在九十年代曾提出了一個細胞素假設(Cytokine Hypothesis)。這假設建基於一個現象,當巨噬細胞「一啖吞入」OLDL之際,OLDL會刺激巨噬細胞分泌白介素一(IL-1),後者令血管壁的平滑肌細胞分泌血小板生長因子(PDGF),促使平滑肌細胞增生,最後堵塞了血管。可以說,「細胞素假設」是把「泡沫細胞假設」和「損傷反應假設」融會貫通,具兩者之長(Expert Opin. Investig. DrugsVol.10 pp.1207-1209)。

  巨噬細胞上的「清道夫」接受體,主要作用本是去掃走油溶性的物質;在肝的星形細胞(Stellate Cell)上,也有這一種接受體。後者「接受」的功能, 包括「攬住」蟹黃中的卵黃原(Vitellogenin)(J. Mol. Biol. Vol.283 pp.837 -862);之後,卵黃原會刺激星形細胞分泌纖維連結素(Fibronectin)及膠質(Collagen),把肝「撑」硬(Hepatology Vol.34 pp.729-737),也就是令肝趨向硬化(Cirrhosis)。硬化了的肝,會完全失去功能。因此,患了肝病的病人,實在不適宜吃蟹黃(尤其是黃油蟹),否則,輕則因肝硬化而失去肝功能;嚴重時,更會因肝功能嚴重下滑而馬上昏迷。順便一提,所有肝癌,都是源自肝硬化。

Friday, December 21, 2007

補身

  我們現在用的成語詞句,很多都來自古時的典故,其中大部分仍沿用最初的寓意,有些是偏離了,更有小部分,意思完全反過來。例如「高風流水」帶來的「風流」一詞,又如「慘綠少年」,當初是正面的,現在卻都帶有貶意。從我們這一代人往前看,今天的說話,明天會不會曲解?有兩句名言,是我們這生中的香港人說的,一句是廣告用語,曰「不在乎天長地久,只在乎曾經擁有」;另一句來自一位電台名人:「剎那光輝,並不代表永恆」。兩者各有深意,好像都對,又好像不完全對。早些時有一位女歌星當眾被狂徒強吻,肇事者可能就是受了前一句的影響;另一方面,引用後一句者,往往都是藉之以形容一些嫉妒別人成功的心態。這兩句說話經歷史傳下去,將來的人會怎樣詮釋?

  還有一句說詞,可能是徹頭徹尾的誤導說話,說是說出來了,還有人在引用,對某些人而言,遺害不淺。詞曰:「女人唔補好易老」,利用女人愛美的天性,著她們掏腰包買補品。別的我不提,只說雪蛤膏這「補品」,千萬不要當甜品吃,其中的雄激素,能對女士們帶來的生理和病理作用,非同小可。

  女人多吃這類補品有沒有問題?當然有。血脂(膽固醇)肯定出現不良的偏差。

  雄激素(Androgen)(源自希臘文Ando〔男〕和Genein〔製造〕)包括五種激素,其中最重要的是來自陰莖的睾酮(Testosterone, T);其他四種來自腎上腺。從療效的角度來看,由於女士有一個叫芬芳酶的生物催化劑,可以把T轉成雌激素,因此,停經後出現的潮熱、皮膚乾燥及骨質疏鬆等症狀,都可以透過吸收T而得以改善。不過,這樣做也有一定程度的危險,因為從T衍生的動物雌激素會促使乳腺細胞癌變。另一方面,女性的血內有一個叫SHBG的蛋白質(全名是Sex Hormone Binding Globulin),會攝去吸收了的T,分量可高達80%,於是,非五倍之量(餘下20%乘五)不為功(去除潮熱)。被SHBG攝走的T之後會慢慢返回到血中,令血液中長時間具有大量的T。後果是會干擾肝製造好的膽固醇(又稱為「高密度脂肪蛋白」)HDL(Obstet. Gynecol. Vol.85 pp.529-537)。

  與其吃動物雄激素(胎盤、雪蛤膏),不如吃植物雌激素(Genistein)(可自黃豆中取得)。不過,話得說回來,T不是完全沒有好處,它亦可以治療女士的性冷感(Hypoactive Sexual Desire Disorder, HSDD)。這包括在收經(Menopause Vol.10 pp.390-398)及收經後(N. Engl. J. Med. Vol.343 pp.682-688)時期。那麼,有沒有方法可以在不干擾HDL的情況下治療HSDD?有。可用T藥貼。寶潔(Procter & Gamble)現正在研發一個為女士度身訂造的T藥貼,叫Intrinsa。

Thursday, December 20, 2007

先做好家務

  香港工業北移,多了不少空置的工業樓宇。外國也有這情況,對策之一,是把空置單位改作工業以外的用途,例如apartment-loft,用來住人。因為工廠樓房一般比住宅的較高,切割出來的單位,足以分上下層;下層做生活間、廚房等,上層做臥室。工業樓宇負重力高,層內加層,負荷不是問題。這樣設計下來,室內的間隔可以減至最少,全部開放式,「一眼睇晒」,視覺上更寬敞。

  細胞也屬一眼睇晒的單位。在低等的原核細胞(Prokaryote)(例如細菌)而言,所有的「傢俬」都放置在一個完全開放的空間內,細菌並沒有主人房(細胞核)來儲存遺傳物質。至於高級的真核細胞(Eukaryote),則比較講究,重要的遺傳物質DNA,會與其他設備分開,放在細胞核內。在餘下的空間(細胞質〔Cytoplasm〕) 中,細胞會安置一些發電機(生產能量分子ATP的粒線體〔Mitochondria〕);廚房(製造蛋白質的核糖體〔Ribosome〕);工作間(處理及分流各種事物的中心傳送系統高爾基體〔Golgi Body〕);衛生間(把外來廢物清理消滅的溶酶體〔Lysosome〕);以及垃圾房(清理自己內部有缺陷蛋白質的蛋白酶體〔Proteasome〕)等。本來,這樣的一間屋,還差一點點才能入伙:要通知電力公司供電,才能有能源。但在細胞的層面,每一個細胞都是自己負責製造能量分子(ATP),以推動細胞的各種機制。這方面的工作,落在粒線體身上。粒線體效率若下跌,胰島細胞無法分泌胰島素,可導致糖尿病;還有,神經細胞不能分泌及回收神經傳導物,令人呆呆滯滯;心肌的收縮會慢下來,整個血液循環系統都會受到影響。

  有沒有一些可以「振奮」粒線體的健康食品?有。第一種叫輔酶Q-10(Coenzyme Q-10, Q-10)。它是ATP生產線上的一個零件,像一隻自動手表內的「石」,能鞏固粒線體的運作。另外一種叫乙醯內鹵(Acetyl Carnitine, AC),它進入細胞後,會轉變成為一個推動ATP生產的摩打,叫乙醯輔A(Acetyl Co-A)。若要在兩者中擇其一,AC比Q-10更好,因為Q-10有一些副作用,比方,增加粒線體內的氧自由基,像火花,四處飛揚,造成損害。AC則可以幫助胰島細胞分泌胰島素,令心肌有力地收縮,又能保障神經傳導物正常的分泌及回收。若同時服用葡提子素,它的主要成分Resveratrol,會令脂肪細胞「慷慨解囊」,把收收埋埋的脂肪投進粒線體,一方面消脂,一方面替這發電機加油。若要更上一層樓,可以同時服用洋蔥、西芹,其中的五羥黃酮(Quercetin),能幫助身體吸收Resveratrol。方子還可以更好嗎?可以。加多一個叫煙酸(Niacin)的健康食品。Niacin會輔助Co-A,令細胞更容易生產ATP。

Monday, December 10, 2007

肝硬化

  金庸武俠小說《鹿鼎記》的內容,可真是匪夷所思;情節峰迴路轉,高潮迭起。作者的幻想力自是豐富,但故事同時也不免悖乎常理,讀者須「聽古唔駁古」,也就是不能有異議,照單全收,方可以看下去。例如武功高強的海公公有獨門化屍粉,殺人後能將屍體化為一灘液體,用清水一洗,什麼痕跡都會消失。

  現實中,最接近能做到的,是在幾小時內把肝化成濃血,與使用化屍粉分別之處,在於一些特別條件要求,而且這方法對身體其他部分並不奏效。肝細胞表面有一種蛋白質,叫FAS。一旦FAS被刺激,細胞便進入自滅(Apoptosis)的不歸路,也就是說,細胞自尋短見,死而後已。因此,只要替小鼠注射一針FAS的抗體Anti-FAS,小鼠的肝便會慢慢溶成一灘濃血。

  為什麼要那麼殘忍去折磨小鼠?因為要研究找出自滅的機制;明白了這機制如何操作,便可以救人,例如醫治因吃多了必理痛(Panadol)而引起的急性肝衰竭。過多的必理痛,能令細胞內的鍋爐(粒線體)「爆炸」,將其中協助生產能量分子ATP的細胞色素C(Cytochrome C, CYT-C),漏到「周圍都係」。當CYT-C從細胞質滲入到細胞核時,可會促使在細胞核內的遺傳物質,斷成一段段,細胞跟著解體,像是碰到化屍粉,「溶」掉了。

  除了透過FAS抗體(實驗方法)或必理痛(藥物的副作用)去促成細胞自滅之外,經消化磨爛了的食物內的CYT-C,也會無意中被正常的細胞吸收,從而造成不必要的傷害。所以,凡經腸消化了的食物在進入血液網路之前,身體會在第一時間用一個CYT-C氧化酶廢掉其中的CYT-C;採用的方法,包括在大腸壁及肝臟安放CYT-C氧化酶,務必要在「由腸至肝再到全身血液網絡」這一單程路上,盡量將消化了食物內的CYT-C消滅殆盡。

  大腸壁和肝雖然設有保險機制,但並不能100%保障身體不受CYT-C的威脅。比方,酒精(乙醇)能被肝細胞轉成乙醛(Acetaldehyde)。若一個人天生缺乏「乙醛還化酶」不能廢掉乙醛的話,這東西可會令肝細胞的粒線體漏出CYT-C,繼而促使肝細胞自滅。肝組織的對策,是著令其中的Stellate細胞分泌膠質,一不做,二不休,將奄奄一息的細胞圍起來,不讓CYT-C四散。這種自救的行為,又叫做結痂(Fibrosis)。在病理學上,結了痂的肝,叫肝硬化(Cirrhosis)。因此,奉勸各位少喝酒,尤其要避免鬥酒,以免令自己的肝受傷而硬化。須知道,所有肝癌都是先從肝硬化開始的。

Saturday, December 08, 2007

製作失誤

  雖然Down這個英文字的意思是「向下」,例如sit down(坐下),但Down Syndrome(唐氏症候群)這個名詞中的Down,卻不是用來表示患者智力低下的情況,而是指第一位能描述其病理的英國醫生Dr. Down。唐醫生當時發表的論文,可並不值得恭維,其名為Observations on the Ethnic Classification of Idiots《各類「智障兒」種族考》,其中有「埃塞俄比亞類」、「蒙古類」等。其中流傳下來,最有名的是「蒙古類」,現在提到唐氏症候群的,都是指這類;所以俗稱患者為「蒙古兒」。但其實什麼種族中都有患這病的人,亦不分階級貧富。一般的理解是,年紀愈大(父母親皆包括在內),生下孩子有此症候的比例愈高。

  有研究指出,唐氏症候群患者最不會患上癌症(Lancet. Vol.359 pp.1019-1025 );在糖尿病方面,他們也是「得天獨厚」,很少會出現視網膜病變(Eur. J. Hu m. Genet. Vol.9 pp.811-814)。這是與唐氏症候群的成因有關。患者的細胞中,多了一條遺傳物質(又叫染色體);多出的這一條,在於排名二十一的染色體上。正常的染色體一般都是「打孖」的,也就是成雙成對,但在唐氏症候群患者而言,No.21卻有三條。這染色體中有一個負責「抑制血管增生」的遺傳基因,叫Endostatin。多了一條,也就是具有太多Endostatin。是禍是福?兩者皆有。

  身體內的器官,在胎兒未出世之前已發展妥當;因此,器官成長研究(Organogenesis)基本上屬於胚胎學的範圍。這可令有心研究這學問的科學家十分頭痛,因為沒有任何孕婦會同意讓研究員肆意研究自己胎兒中器官的發展。不過,雖然不能直接取胎兒心、肺、脾、腎的一部分做研究,但仍可以在成年人身上打主意。例如經捐肝手術,可了解肝臟復原(發展)的機制。到底一個人可以捐出多少肝後仍能完全康復?答案是七成。在手術完成後的十天內,肝可以長回切去部分的一大半。如此說來,肝豈不是會有過量增生之虞?什麼東西能控制肝增生?答案是血管增生。若在肝增生期內注射了「血管內皮生長因子」,長回的肝會比未切之前更大;相反,若在增生期內抑制了血管增生,長出的肝便會比未切前小。同樣道理,由於蒙古兒有三條No.21的染色體,比正常人也就多了50%抑制血管增生的Endostatin。因此,本來應有的血管結果無法造出;蒙古兒的神經系統在沒有足夠的血管下,智力發展便有天生的障礙。

  學者發現,脂肪的增生也是與血管網掛勾的。在一個動物的癡肥模型中,用了Endostatin去抑制血管網增生後,脂肪組織明顯迅速減少(Nat. Med. Vol.10 pp.625-632)。

Friday, December 07, 2007

急性淋巴性白血病

  現在香港的政治文化中最「野蠻」者之一,是在於針對所謂「轉軩」。從字面上看,這兩個字的意思,只不過是調校駕駛盤,沒有什麼大不了。試想想,在路上駕車,如果方向錯了,應該往尖沙咀去的,卻在太子道上騁馳,這樣走,永遠到不了,於是扭軩盤修正方向,有什麼不對?但部分傳媒政客就因此而大加攻擊,被斥責的人像是十惡不赦。究其實,指責者若覺得改正後的新立場、說話屬自己中聽的,會視之為「從善如流」,不中其聽的,才斥之為轉軩。

  關鍵之處,在於兩個字:「虛心」,英語是open-minded;兩者所指,皆是「不要固執」,「唔好死牛一便頸」。中國人著重心,心中不能有窒礙,不可先入為主,要虛懷,撇開自己一向以為對的,不妨先聽聽別的意見;外國人直截了當,說的是要「把腦袋打開」,因為思想在腦,不要讓成見阻塞思想通道,給思想一個機會。想通了,自當擇善而從,不但轉軩,縱是走回頭路也在所不惜。現在不少年輕人患白血病(Leukemia),醫治的方法之一,是走回頭路。

  白血病大致上可以分為兩大類:急性淋巴性白血病(Acute Lymphocytic Leukemia, ALL)和慢性骨髓細胞性白血病(Chronic Myelocytic Leukemia, CML)。ALL和CML分別來自癌變了的「前B型淋巴細胞」和骨髓內的幹細胞。源頭雖然不同,但癌變的過程,基本上是一樣。在細胞核內,有二十三對染色體,每一對染色體包含了上萬的基因(每一個基因都是一個製造蛋白質的藍圖)。本來,各基因自顧自,大家相安無事。不過,假若一個叫ABL(全名很長,叫Abelson Murine Leukemia Viral Oncogene Homolog-1)的基因,離開了它所屬的染色體,去到另一叫BCR(全名是Breakpoint Cluster Region)染色體的基因旁邊,這便會「大件事」。原來,ABL-BCR像倚天劍加屠龍刀,兩者一旦走在一起,會開動細胞內的一個增生機制,簡稱「激酶物流」;增生若是不當,後果就是癌。在這方面,諾華(Novartis)藥廠發明了一個叫Imatinib的藥(商業名稱Gleevec),去干擾液酶物流,從而抑制癌細胞的增生。不過,Gleevec的治療功效會隨時間下降,因為癌細胞能產生抗藥性,更甚者,是骨髓能製造白介素七(IL-7),幫助癌細胞對抗藥物(Genes Dev. Vol.21 pp.2283-2287)。

  那該怎辦?方法是走回頭路,借用早前在胚胎時用的一個防癌機制,叫組織蛋白去乙醯酶(Histone Deacetylase, HDAC)。這機制在出生時已被鎖上,須重新開啟。默克藥廠已研發出一個這樣的藥,叫Vorinostat(商業名稱Zolinza),能協助Gleevec,迫使癌細胞自滅(Blood Vol.101 pp.3236-3239)。

Thursday, December 06, 2007

最終的消脂藥

  在二十多年前,抽脂(Liposuction)的手術曾大行其道。這手術又叫Illouz Method,基本上是像用吸管喝流質的食物,先將一些特定的液體注入目標範圍,然後藉著一個管(Cannula),利用真空原理,將皮下的脂肪吸走。不過,抽脂可以衍生嚴重的後果,最大的危機,在於干擾甚至傷害體內其他組織,尤其是血管;再者,若小顆的脂肪在手術中誤打誤撞進入了血管,很可能會堵塞了心臟上的冠狀動脈,從而引致心肌梗塞。抽脂的本來目的,並非為整容,但亦有不少人想藉之改善外觀。有些外科整形醫生甚至想到,何不廢物利用,把肚腩的脂肪「南水北調」,搬上乳房,豈不可以同時收腰又豐胸?在理論上,用自己的脂肪,總應比較用一團人造的矽來得安全。這個看似是一石二鳥的整形手術,已經沒有人在做,因為行不通。「廢物利用」的結果,可以用四個字形容:極端醜陋!因為豐了胸的表面出現「一舊舊」、凹凸不平的現象,全不美觀;在乳房內部,移植的脂肪細胞在缺乏血液的供應下衰竭,引來一大堆後遺症。

  現代人對脂肪是敬而遠之。肉食縱使美味,吃時有犯罪感,吃後內疚,覺得好像是糟蹋了自己的身體。在這方面,有一點必須澄清:食物中的脂肪(甘油三脂),並不會直接成為人體的脂肪。它們進入消化系統,先被脂肪酶拆開,成為脂肪酸和甘油脂,分別被脂肪細胞(Adipocyte)吸收;之後在細胞內重組成為脂肪。所以,若要避免身體屯積脂肪,須想辦法攔途截劫脂肪酸,將其燒掉。在哪裏燒?在細胞內的能量工廠「粒線體」。在那裏,從脂肪酸取得的能量,會被儲存為能量分子(ATP)。當ATP的分量高企,會透過滿足素(Leptin)令食欲下降(Physiol. Res. Vol.54 pp.79-85),那便可以消脂兼瘦身。

  在燃燒脂肪酸的環節上,有一個叫維他命Bt,又名肉毒鹼(Carnitine)的健康食品,可以幫助粒線體操作。粒線體雖然像是一個焚化爐,但不是來者不拒。為了防止一些不適當的東西誤打誤撞進入,它設有兩重關卡(內膜和外膜),想進入者須有通行證。維他命Bt便是脂肪酸的通行證。

  雖然現在可以透過維他命Bt把來自食物的脂肪酸燒掉,但細胞尚可以由零開始,從最基本的成分「輔糖A」,製造出脂肪酸。因此,必須連這個漏洞也堵塞,才可以真正抑制脂肪的屯積。方法之一,是廢掉一個羥基裂解酶(Acetyl-CoA C arboxylase, ACC)。這是目前公認最終解決脂肪屯積的關鍵。在動物的模型實驗中,把小鼠的ACC廢掉後,小鼠變得精神奕奕,身材健美,完全不會有糖尿病(Proc. Natl. Acad. Sci. USA Vol.104 pp.16480-16485)。

Wednesday, December 05, 2007

尿酸的好處

  痛風最直接的成因,來自尿酸(Uric Acid)的結晶。為什麼會結晶?當血液中的尿酸,分量高於血液的溶解度時,便會沉澱下來,形成晶體;晶體處於關節中,引致極大痛楚,是為痛風。有患者形容,不要說走動,連風在上面吹過也會劇痛。但原來尿酸對身體竟有好處。要解釋,先得拐一個彎。

  目前能對付癌細胞的工具,包括手術切除、電療(Radiation)、化療(Chemotherapy)和標靶療法。請注意,其中並沒有「免疫療法」。在二十年前,免疫界曾興奮過一陣子,因為學者在實驗中發現,若把小鼠免疫系統中的T型淋巴細胞,抽出來放在試管內,然後加入癌細胞,幾天之後,T細胞便會被訓練成為一些專門攻擊癌細胞的殺手T細胞(Cytotoxic T Cell)。在這時,若把這些T細胞注射進一隻患有癌的小鼠體內,進行所謂「免疫療法」,在四十八小時內殺手T明顯非常兇猛,可以殺死很多癌細胞。不過,這段時間過後,一切殺滅行動會慢慢靜下來。更奇怪的是,無論怎樣去「再培訓」,也不能透過T細胞去殺滅癌細胞了。

  「明明」T細胞有能力殺死癌細胞,為什麼會「有頭威,冇尾陣」?學者努力研究之後,分成兩派。支持免疫療法者的看法,認為殺手T細胞並非是最鋒利的一張刀;最能殺滅癌細胞者,乃自然殺手T(Natural Killer T, NKT)。至於反對免疫療法者,懶得聽什麼殺手T或自然殺手T的理論,總之,無效便是無效。為什麼會在開始時有效,之後無效?理由是因為T細胞容忍(Tolerance)了癌細胞的存在,假裝看不見。在這方面,除了癌能夠令T細胞視而不見外,香煙中的氧自由基,也可以削弱吸煙者的免疫系統,令T細胞「看」不見敵人。

  原來,癌細胞有一能耐,能令骨髓中未成熟的巨噬細胞提早「畢業」。這些未成熟的細胞,簡稱MDSC,本應同心合力,與T細胞一起抗敵。但實際上,MDSC反而向著T細胞分泌一個叫過氧亞硝酸鹽(Peroxy Nitrite, PN)的東西。這是什麼?是氧自由基與血管舒張素一氧化氮的合成品。T細胞表面有一些能辨別「自己人」和「不是自己人」接受體的酪胺酸,PN會將其廢掉;於是,令T細胞失去了分辨敵我的能力,也就開始失職了。

  身體其實有一個秘密武器,可以防止過氧亞硝酸鹽廢掉T細胞表面的酪胺酸。這個秘密武器就是「尿酸」(Toxicol. Appl. Pharmacol. Vol.156 pp.96-105)。原來腎臟之所以不太願意把尿酸排出體外,正正是因為尿酸可以保持免疫系統的警覺性(Nat. Med. Vol.13 pp.828-835)。

Tuesday, December 04, 2007

點指兵兵

  有一個遊戲,香港的小孩子一般都懂。一群人分成兩組互鬥,一組是兵,另一組是賊。誰人做兵?誰人做賊?先是人人伸出手,拇指豎直向上,一個小孩握成拳頭,套在另一小孩的拇指上,一個接一個,連成一條直柱;然後從上向下數,口念「點指兵兵,點著誰人做大兵;點指賊賊,點著誰人做大賊」。分組之後,可開始玩耍。在地鐵車廂中,站滿了人,大家圍著扶手鋼管,一人一隻手牢牢握著,由上而下,不下六七隻手。我有一個頑皮的想法,何不玩「點指兵兵」的遊戲?

  在細胞當中,被細胞核保護的遺傳物質叫DNA。DNA包含了極多的「藍圖」(又叫做基因〔Gene〕),憑之可以造出蛋白質。每一分藍圖代表了一個蛋白質。當細胞須要製造某一個蛋白質(例如胰島素)的時候,細胞會從胰島素的藍圖,「影印」一分副本,叫mRNA。之後,mRNA從細胞核進入細胞質;細胞質之中的核糖體,根據藍圖,能將胰島素製造出來。所以,簡單來說,從DNA到蛋白質,其中涉及的工序,包括轉錄一部分DNA,做成mRNA;然後從mRNA,再轉譯成為蛋白質。問題是,如何劃分「兵賊」?細胞憑的是什麼,以決定須要轉錄哪一些基因?這便觸及一個最基礎性的細胞管理工具,叫轉錄因子(Transcription Factor)。它負責點指兵兵,決定選擇影印哪一些基因。

  一個細胞中,有很多種類的轉錄因子,例如刺激細胞增生的「雌激素轉錄因子」、令免疫細胞亢進的NF kappa B等。基本上,因應個別環境的情況,某些轉錄因子能促進細胞增生,而另一些則能命令細胞自滅。

  有一個轉錄因子叫叉頭(Forkhead)。「叉頭」這稱謂,起源於一個果蠅的實驗。在此實驗中,去了果蠅這個轉錄因子後,它的頭會變得像一把叉,故稱「叉頭」。「叉頭」主宰很多重要的細胞反應,其中一項,是幫助細胞應付有害的氧自由基。怎樣做?方法是去點指兵兵,在眾多基因中,先點出一些可以中和氧自由基的生物催化蛋白質(酶),例如「超氧歧化酶」,之後將其「影印」,再促成。

  一旦「叉頭」不能發揮作用,細胞會被氧自由基「燒」傷,從而開始衰老。什麼東西能廢掉「叉頭」?答案是一個叫AKT的蛋白質。它會在「叉頭」上貼上一個磷酸的標記,令細胞中的垃圾處理系統(又叫蛋白酶體〔Proteasome〕),將「叉頭」像垃圾般燒毀。那麼,又是什麼東西令AKT起動在先?是胰島素。因此,若經常吃得太多和太甜,會間接削弱細胞的自保能力(Proc. Natl. Acad. Sci. U SA Vol.104 pp.15899-15904)。

Monday, December 03, 2007

在植物身上種植

  一位南洋老華僑,談天說地,提及他年輕時剛到僑居地時的情況。那真是一個世外桃源,土人人口不多,天然的資源,怎樣也用不完。辦起事來,優哉游哉,從容不迫,好整以暇,慢慢的做,順著發展,自會水到渠成,何必揠苗助長?用的方法,匪夷所思。例如常用的一個鐵鎚子,木手柄壞了,要找另一根補上,照道理,免不了先要量度鎚頭中間空口的圓周大小,然後物色一段木頭,刨成合適圓周尺寸,插進鎚頭孔中,想辦法將它牢牢地定位,不能讓它在敲打時飛脫;凡此種種,你說有多累?土人的對策很簡單。找一株堅實的樹,將鎚頭掛上其中一根樹枝,掛得不算牢,但剛好能套上;之後不理它。過了幾年,樹枝生長得更粗更茁壯,填滿了鎚孔,不要說搖不動,真的要把鎚頭脫出來,可得用工具去剮去鑿,非費老大的勁不成功。至此功德完滿。把樹枝連鎚頭砍下來,裁至適當長度,稍加整理,是一根天然造成的完美鐵鎚。

  做任何事,也應從容不迫,太急往往會出問題。就以免疫反應來說,若免疫系統「擒擒青」,造出過量的抗體,就像是引爆了超乎所需的火藥,會傷及「自己人」,做成所謂「自體免疫」的症候。因此,免疫系統內有一個降火機制,利用一種監管T細胞(Regulatory T Cells, 〔T-Reg〕),令每一個免疫反應,功成時即身退,將抗體報銷,以免殃及池魚。不過,病人自身雖然不會亦不應存放大量抗體,但大可以「乖乖地」接受「外來抗體」的療法。於是,藥廠一窩蜂生產各種抗體,例如,Genentech藥廠推出對付直腸癌的Avastin(學名Bevacizumab)、對付乳癌的Herceptin(學名Trastuzumab)、以及對付淋巴瘤的Rituxan(學名Rituximab)。在另一廂,Imclone藥廠也推出了對付直腸癌的Cetuximab(學名Erbitux)。到目前為止,FDA一共批出了十八種抗體藥。為了要應付市場的需求,Genentech藥廠生產抗體的成本,每公斤高達二千萬美元;另一方面,單是興建一間抗體工廠,平均需時五年。

  有沒有一個效率較快,耗資較低的方法?有。關鍵在於要放棄用動物細胞去生產抗體,而改用植物去「種」抗體。例如,上文說的Cetuximab,可以從粟米中提純,方法是把抗體的基因加入粟米的遺傳物質中(Hum. Antibodies Vol.13 p p.81-90);這樣做,可令生產成本降到每公斤八萬美元。除此之外,也有利用基因改造的煙葉去「種」有治療作用的蛋白質,以預防子宮頸癌(Vaccine Vol.25 pp.3018-3021)、及對付直腸癌(J. Biotechnol. Vol.108 pp.179-183)和黑色素 癌(Dokl. Biochem. Biophys. Vol.395 pp.104-107)。

Saturday, December 01, 2007

聒 噪

  有些現象,小孩子都有答案,成年人卻「耍手擰頭」,不知道。舉一個例,日出時雞啼,而且啼的只是雄雞,為什麼?這可不是個別地區的問題,因為全世界飼養的雞都是如此,牠們可沒有互相接觸,更沒有通訊,如何「約定俗成」?小孩子知道答案,因為中外都有童話故事解釋,但小孩長大之後,再也不相信。

  雞當然也屬禽鳥類,只是不大會飛;麻雀能飛,卻不會走,只能跳:又是一個難解之謎。各禽鳥之間,「方言」可能比人類中更多。相傳公冶長能聽得懂鳥語,敢情只限於他家鄉的鳥,若遣他往南美洲雨林,想必先要找靈格風惡補一番。每天早晨攜著雀籠去歎茶者,能否知道那些「畫眉」、「相思」想表達些什麼?其中有沒有一些比較深藏不露,大智若愚的,只聽不講?對此科學家有所保留。

  因為鳥類聽覺系統的音域非常有限,頂多只能去到11kHz。哺乳類動物,包括人類在內,可以收到高達200kHz的高音。其中主要原因,是因為鳥類的耳朵只有內毛髮細胞(Inner Hair Cell),至於人的耳朵,除了內毛髮細胞,還有外毛髮細胞,後者含有一個叫Prestin的蛋白質,能將細胞拉緊和放鬆。於是,只要稍有風吹草動,Prestin會把音量低但音域高的嘶嘶風聲放大。所以,若外毛髮細胞基於某種原因令Prestin增加了,從好處想,此人大可成為「十兄弟」的「順風耳」;但從壞處想,會有耳鳴(Tinnitus)之虞。耳鳴的成因還有很多,例如可來自血管瘤,因此而導致的耳鳴叫Pulsatile Tinnitus。

  外毛髮細胞是擴聲器(Amplifier),能放大空氣的震動;內毛髮細胞則負責把空氣的震動轉為一束電流,傳達到腦,成為「聲音」。內毛髮細胞其實只是一個「中介者」。在它頂部的纖毛(Cilia)(又叫髮束〔Hair Bundle〕),在受到氣流觸動後,會「揭」開細胞表面的離子通道(Ion Channel),像打開了一扇窗,讓外面的鈣離子進入細胞;之後,鈣離子刺激細胞,在另一端(細胞的底部)分泌一個叫谷胺酸鹽(Glutamate)的神經傳導物,進一步刺激在內毛髮細胞旁的聽覺神經。這一連串的步驟,說時遲那時快,在幾十分之一秒內搞掂。

  魚、鳥和一些兩棲動物,可以隨時隨地補充死去了的內毛髮細胞,但所有哺乳類動物卻已完全失去了這能力。更值得擔心的是有不少藥物具副作用能令內毛髮細胞死亡,這包括一些抗生素(例如紅黴素〔Erythromycin〕)、化療藥(例如Methotrexate、Cisplatin、Vincrinstin)、利尿藥(例如Furosemide)。目前研究改善聽覺的重點,是想辦法開源,令一些非內耳毛髮細胞轉型(Differentiation)。