芝麻開門

　　人的舌頭可以分辨五種味道，分別是酸、甜、苦、鹹、鮮（Umami），特別能辨認「味精」谷胺酸鹽。而除了味覺神經，身體還有視覺、聽覺、嗅覺和其他觸覺神經。雖然這麼多的神經，但只有一個傳導（神經）感覺的方法，叫動作電位（Action Potential）。

　　我試簡單解釋。貼著神經細胞，有一層離子，來自一種金屬，叫「鈉」。鈉從哪裏來？主要是食鹽。鹽是鈉離子和氯離子雙併而成，所謂「氯化納」。當味覺神經或嗅覺神經受到一些化學物的「觸發」，外層的鈉離子便會進入神經細胞。以視覺神經而言，觸發的媒介是光；聽覺神經的是音頻；觸覺神經的則是壓力。鈉離子怎樣進入？是透過一種很特別、形狀像喇叭的通道，又叫「鈉離子通道」。因此，若是想要抑制神經反應，只須封死鈉離子通道，便什麼感覺都沒有了。牙醫在補牙或拔牙前，注射一針叫Lidocaine的麻醉藥。Lidocaine的功能，正正是滲入神經，之後，在神經細胞裏面，進駐在鈉離子通道的入口處。這樣一來，鈉離子走不進，所有可能會引發痛感的程序都因而腰斬了。

　　麻醉藥的功效雖是止痛，但是一般只用於「有所為而為」的場合，例如給一些要做手術的病人，藥的分量先計算好，手術完了，藥力也到時間消失。如果要減低偏頭痛、經痛或關節痛，出發點不同，措施自須有異。痛可以分為急性痛（Acute Pain）和慢性痛（Chronic Pain）。急性痛的痛感，過一陣便消失了，例如大力拍我一記，只要是組織內沒有受傷，很快就再無感覺。順便一提，辣不是味覺，是痛覺。舌頭能感覺味道，但正如身體其他部分，也能感到痛；至於身體其他部分，卻不能分辨甜酸。有一次我幫媽媽把一大碗指天椒切幼絲；切完後，接觸過指天椒的手指痛了好幾天。相信各位都曾有過類似的經驗。

　　在典型的慢性痛中，痛感源自一個慢性痛接受體（Nociceptive Receptor）。它主要是一個叫TRPV1的離子通道。正如上文所說，只要能阻塞這個通道，便不會覺得痛了。最有效的方法，是阻塞通道的內部，而不是單單在外面「擋駕」。在10月出版的《自然》學報（Nature Vol.449 pp.607-610）中，一組麻省總醫院的研究員報道說，有一個妙計，用之可以更能止痛。原理很簡單，就像酒店門口設一個開門的接待員，客人一到，不用推門，長驅直入。方法是先用辣椒素（Capsaicin）撑開TRPV1離子通道，之後，送一個叫QX-314的化學物進入神經細胞。QX-314穩坐於TRPV1離子通道內，從裏面封死TRPV1。這樣，便不會覺得痛了。QX-314是何方神聖？是上述麻醉劑（Lidocaine）的改良版。

吃孢子的害處

　　魚子醬與鵝肝、松露，合稱為「世界三大珍味」。最上等的魚子醬，來自裏海中鱘魚的魚卵，一般放入湯中或夾麵包來吃。台灣的烏魚子，切成薄片，用橄欖油略煎後，味道甘美，為上佳的下酒菜。

　　不過，從健康的角度來看，吃太多這些魚子對身體並無好處；甚或對植物的種子，例如所謂「破壁孢子」，也不應掉以輕心，因為種子中不免有遺傳物質嘌呤（Purine），若血液在短時間內聚集太多嘌呤，它會被肝代謝，成為尿酸（Uric Acid），很容易引致痛風（Gout）、腎石，對男士來說，還有前列腺癌之虞。

　　痛風不是關節炎，但痛的「度數」比關節炎更厲害。關節炎之所以痛，是因為包著骨的軟骨（Cartilage）不見了，於是，骨與骨在直接磨擦時產生劇痛。痛風的痛，卻是由於關節中多了一些來自尿酸的「沙」。當尿酸在血中的含量，超過它的溶解度，情況便有如加了十粒方糖在一杯咖啡中，多出來溶解不掉的尿酸便會沉澱。這情況經常出現在冬季，原因是當天氣轉寒時，關節部分特別經不起低溫，足趾和膝蓋特別冷，間接降低尿酸的溶解度。尿酸會在關節內沉澱為「沙」，造成劇痛。

　　至於腎石，若血中含有太多的草酸鹽（Oxalate）、（檸檬酸鹽）Citrate、鈣或尿酸，都有可能導致腎石。現在有一個消解尿酸腎石的方法。在去年1月及今年2月，一組香港中文大學的學者，發現桑椹和桑枝中的黃酮（Morin），可以令腎臟排走多一些尿酸（J. Pharmacol. Exp. Ther. Vol.316 pp.169-175; Drug Metab. Dispos. 2007 Feb 26 網上電子版）。香港現在有好幾間雜貨店都有桑椹出售。如果愛吃零食者，不妨視之為類以話梅、冬薑等的小吃。

　　尿酸來自嘌呤，嘌呤是遺傳物質DNA的基本成分。對身體來說，嘌呤代表一些死去的細胞。當魚子或孢子令血液或尿液中的嘌呤分量暴升後，免疫系統免不了要到場了解一下情況，這就造成一個所謂發炎的現象，而尿液經過的前列腺，也成為重點調查的範圍。雖然前列腺本身未必會因損壞而發炎，但會因尿酸之故，無辜受到牽連，被免疫的巨噬和殲滅細胞分泌的蛋白酶破壞。最糟糕是很多男士完全不知道前列腺出了事。久而久之，在長期發炎、修補、增生的氣候下，前列腺便出現了癌變。

　　尤其甚者，商人唯恐孢子的效力不夠猛烈，出盡辦法要把孢子破壁；結果，買來吃的人賠了金錢又折身。

天生忍者

　　在設計臨床測試時，為了保持客觀性，接受測試者是不容知道服食的，到底是真的藥還是假的所謂安慰劑（Placebo）；進一步連帶醫生也不讓他知道，這便叫「雙盲」。當然，醫生不會是全然被蒙在鼓裏，因為若要在他的病人身上做測試，必須先得到醫生首肯；他只是不能分辨交給測試者服用的東西是哪一樣而已。

　　在一種情況下，醫生不能、亦不會給病人只服用安慰劑，這是當病情很凶險的時候，人命關天，再「唔講得笑」，若只給病人服用安慰劑，無異送他上路。於是，須先以基本的抗癌藥「打底」；之後，某些病人會抽到測試藥，另外一些病人則賦以安慰劑。不過，世事無絕對。有些病，例如中風，雖然十分凶險，但由於根本並沒有一個治中風的藥，醫生也就可以在雙盲的架構下，開一個安慰劑給參加新藥測試的病人。此外，病情若不涉及生死，醫生也可以只給一些病人吃安慰劑，例子是止痛藥。

　　目前最難止的痛，叫神經痛。神經痛有三個特徵：第一、輕微的接觸都會引起痛感（Allodynia）；第二、對痛特別敏感（Hyperalgesia）；第三、即使在傷復後，痛感還會維持一段時間。

　　關公可以抵得住做刮骨療傷的手術，日本軍人以剖腹方式自殺，兩者都被視為「勇」的表現，因為能忍得痛。對常人來說，「痛」必然是一個很慘、很無奈的經歷；當然也有甘之如飴的，但相信只有極少數。怕痛與否、以及忍痛的能力，並非人人一般。有些人不太怕痛，亦有另一些人，一點點痛便大叫大嚷。有些人在頭痛時，一粒「必理痛」便足以鎮痛，另一些則吃四粒都沒有用。因此，有學者懷疑，身體是否有一個或多個遺傳基因，決定一個人忍痛的能力。

　　可以在大鼠身上做一個神經痛模型實驗，方法是透過手術，切斷大鼠的坐骨神經；之後，觀察牠舐腳趾的頻率。用這種實驗，一組以色列的學者發現，能忍痛大鼠的後代都能忍痛；不能忍痛者的子孫則全部不能。若把一隻能忍痛與一隻不能忍痛的大鼠交配，後代都能忍痛。可見痛感的忍受能力，是可以遺傳的。

　　在去年11月的《自然醫學》上，一組哈佛的學者，發表了他們在痛方面的研究。原來痛感來自一個叫四氫生物蝶呤（Tetrahydrobiopterin, BH4）的生物訊息，追本溯源，製造BH4者，則是一個叫GTP環化水解酶（Cyclohydrolase）的遺傳基因GCH1，那就是決定能否忍痛的關鍵。

痛定思痛

　　一連四天都在談止痛，今天可得來個總結了；但首先須略提一些「抗抑鬱藥」和「鎮靜劑」的止痛效果。

　　目前最「潮」的抗抑鬱藥，是一類叫選擇性五羥色胺回收抑制劑（Selective Serotonin Reuptake Inhibitor, SSRI）。所謂「選擇性」，可道出這類藥與另一類叫三環抗抑鬱藥（Tri Cyclic Antidepressant, TCA）的不同之處。後者例如Milnacipran，除了會抑制上游的神經細胞回收五羥色胺外，還會連帶抑制另一個神經傳導物，不過，有副作用，包括口乾、噁心、嘔吐、沒有胃口、便秘等。　

　　在眾多能對付神經痛的藥之中，有一個屬鎮靜劑，叫Gabapentin（商業名稱Neurontin），原是治療癲癇（Epilepsy）的藥。這個藥的作用，在於能抑制鈣離子湧入神經細胞，間接阻止神經分泌神經傳導物，也就減低了痛感。

　　痛感是訊息，不是實物，不像一些例如血糖的東西，可以準確測量，顯示病徵。

　　十五年前，一組在Baylor醫學院的學者，做了一個很有趣的實驗。他們找來一些志願者，在他們手臂上綁上電極，請他們回答，在通電後有沒有覺得被電炙傷的痛感。事實上，所謂「通電」，只是發出一個低沉的聲音，全是騙騙他們的，什麼電流也沒有。但是，一半志願者竟回答說感覺到痛（Pain Vol.44 pp.45-50）。這說明痛楚會可以全是主觀的感覺。宗教把痛說是神加諸世人的懲罰，更加添了患者的心理負擔。　

　痛其實是一個身體發出的警報，本來並非歹角。有一個遺傳病，叫遺傳性感覺和自覺神經障礙（Hereditary Sensory and Autonomic Neuropathy, HSAN），患者一般活不過二十五歲，因為他們沒有任何痛感。正常人吃東西時若咬到舌頭，會叫出來，立即把咬的動作停下。HSAN患者會咬破，甚至咬崩舌頭，完全不覺得痛。更離譜的是，曾有患HSAN的小孩，把自己的眼睛挖出來，就像挖鼻屎般自然，結果當然是失明。他們又會用鐵鎚打碎自己的腿，但完全不覺痛楚。對他們來說，若能夠感覺到痛，是天賜的恩惠！

　　各種疾病都可以帶來不多不少的痛楚，止痛藥的市場也就深遠廣大，難有止境；各大藥廠都在努力研究新一代的止痛藥。因此，有病痛者不應絕望。只要留得青山在，很快應會有更好的止痛藥。

天然止痛藥

　　大禹治水的道理，說出來大家都懂。是不是我們都有大禹的智慧？當然不是。分別在哪裏？最低限度有三大分別。第一是他能看到「洪水」是當前「首要之惡」，非解決不可；第二是他能洞悉「如何解決」之原則，也就是「疏導」而非「抗衡」；第三是他能本著這原則，按各處災區實際情況，具體執行，真的做到疏導的效果。

　　或者說，大禹「生得好命」，剛碰上有洪水，否則英雄無用武之地。非也，「洪水」一直不斷。今天世上最大「洪水」之一，是伊斯蘭教。正如水一樣，基本上這是好的東西，用得其所，導人向善。布殊的「反恐」政策，將其堵截之，非疏導之，這是犯了上述第二（原則上）的錯誤。其他例子，如「青少年吸毒之風」也屬洪水，但處理者縱能正視之，又或縱能知道主要對策是以教育疏導之，但具體方法往往「搔不著癢處」，例如找來一些歌星做「騷」，曲終人散，花費大而功效低。

　　毒品對人之誘惑力是天生的。以嗎啡為例。大腦組織有一種天然的、用來抑制痛感的接受體，叫mu；嗎啡可以黏在mu上，產生快感，也能造成強力止痛的效果。但作為止痛藥，它不良的副作用很多，包括抑制腸的蠕動，從而導致嚴重便秘；抑制肺組織測量二氧化碳的能力，令人昏昏欲睡，嚴重時甚至會因呼吸被抑制（Respiratory Depression）而死亡；刺激皮膚內的肥大細胞（Mast Cell）分泌組織胺，令皮膚出現濕疹；又會令膀胱痙攣，從而導致小便失禁。

　　有沒有可以代替嗎啡的止痛藥？有三種天然成分，效力雖然沒有嗎啡強，但至少沒有嗎啡的副作用。第一種是尼古丁（Nicotine）。具體機制在於尼古丁能「發功」於一種叫乙醯膽鹼（Acetylcholine）的接受體，達到止痛效果（Anesthesiology Vol.101 pp.1417-1421）。第二種天然的止痛藥是大麻（Marijuana）。大麻的主要成分類大麻（Cannabinoid），能透過周邊神經細胞上的CB2接受體，減低急性和慢性痛感。根據亞利桑那州大學研究員發表的報告，由於大腦沒有CB2的接受體，若能設計出一個針對CB2的藥，將可比大麻更好，止痛之餘，不致有大麻的興奮神經作用。第三種天然的止痛藥來自深海中一種有毒的蝸牛，學名叫Conus Magus。若把這種蝸牛的毒液Conotoxin直接注射進脊髓，便可產生嗎啡一般的強力止痛效果。現在有一個藥，來自這蝸牛毒素的一部分，叫 Ziconotide（商業名稱Prialt），可對付神經痛而沒有類似嗎啡的副作用。美國FDA在2004年年底批准其上市。

自然界的止痛藥

　　　痛感可以分為急性和慢性。前者例如小孩子被老師打手板，皮膚上的痛感接受體，受到壓力影響，讓鈉離子進入一類叫TRP的離子通道，從而產生痛感。

　　至於慢性痛，又叫做神經痛（Neuropathic Pain），主要是因為神經本身受了創傷。這可以是來自壓力，例如脊髓脫臼後壓在神經上；也可以是糖尿病衍生的自體免疫在作祟，攻擊外周神經；或是神經細胞在中風或多樣性硬化下受傷；更可以是潛伏在神經細胞內的病毒突然活躍起來，破壞了神經細胞。

　　在止痛方面，急性痛比較容易處理，例如吃兩粒阿斯匹靈。比較麻煩的，是慢性痛。

　　在十九世紀有一段時期，歐洲的水瀨（Beaver，學名Castor Fiber）幾乎絕了種，因為獵人發現水瀨的分泌物Castoreum，有止痛及消炎的效果。原來這是因為水瀨一般居住在水邊接近楊柳樹的地方，牠們在咬斷楊柳樹幹，用其建築堤壩時，吞了不少能止痛及消炎的楊柳酸（Salicin）。一位在德國慕尼黑大學的學者Johann Buchner，在鑽研之下，從楊柳樹皮中提純出楊柳酸，並證實它能止痛。不過，楊柳酸能令人反胃。在德國拜耳的Felix Hoffmann把楊柳酸改良，造出乙酰楊柳酸，稱之為阿斯匹靈（Aspirin），這馬上成為全世界最暢銷抑制急性痛的藥。

　　阿斯匹靈止痛的機制，要到九十年代初才被完全弄明白。這要多得一位John Vance，他發現阿斯匹靈可以抑制環化加氧酶，減低細胞製造前列腺PGE2和PGI2的能力。到了九十年代初，學者發現，原來當一個神經訊息從痛感接受體傳到脊髓中的神經細胞本體時，後者會分泌PGI2去刺激一個接駁的神經細胞。阿斯匹靈能抑制PGI2，因此，接駁神經細胞便不會把痛感傳送到腦。

　　自然界有另外一個對付慢性痛或神經痛的東西。早在公元前五世紀，希臘人便懂得用罌粟（學名Papaver Somiferum）去止痛。在1803年，德國人Friedrich Wilhelm Serturner從曬乾了罌粟種子的汁（又名鴉片Opium）中提純出它的主要成分，稱之為嗎啡（Morphine）。這個字來自希臘神話中管理夢境的神Morpheus。

　　這個鴉片對我們中國國運的影響深遠重大，更直接造就了香港這個名不見經傳小島的命運。到底它是怎樣止痛的，明天續談。

為什麼會痛

　　佛家說「四大皆空」、人生一切，「本來無一物」。這個道理，在「痛感」中表現得最透徹，因為「痛」僅是一個人自己腦中的訊息，不是實物，像是發噩夢；只不過夢可甦醒，痛楚卻揮之不去。

　　在脊髓中間，有一長束的神經，叫脊髓帶（Spinal Cord），功能像一條巨大的電纜，連接「總機房」（大腦）和千千萬萬的「用戶」（痛感接受體，Nociceptor）。是這脊髓帶把我們身體中的中央神經系統和外周神經系統連接在一起。

　　假如我們受了傷，痛感會從傷處，透過一條二、三尺長的「電線」（叫樹突，Dendrite），傳到脊髓帶內的神經細胞；後者借用一個接駁神經細胞，把痛感再傳進大腦。我們身體中多部分都布滿了可以感覺熱、冷、酸和壓力的痛感接受體。

　　就如一切的神經細胞一般，所有神經訊息，都是因為痛感接受體受到刺激後，在接受體外的鈉離子湧入接受體內，令接受體內和外的電位產生顯著的改變。一旦這電位變異到達了一個臨界點（Threshold），一個叫動作電位（Action Potential）的功能馬上生效，將訊息像漣漪般快速地傳送到脊髓，再傳到大腦。

　　在正常情況下，一點點熱、一點點冷或一點點壓力都不足以挑起動作電位，不會令我們覺得痛。不過，一旦皮膚或組織受了傷，受傷的部位出現了一些從損毀細胞漏出的蛋白質，這些蛋白質會降低痛感接受體的臨界點。於是，即使是輕輕地觸動傷口，患者都會痛到叫出來，是所謂異樣痛感（Allodynia）。

　　可以這樣說，痛感都是源自一些鈉離子的活動。鈉離子藉著兩種不同的通道，進入痛感接受體。第一種叫TRP通道，主要與冷熱、壓力有關。第二種叫 ASIC通道，它對酸特別敏感。在這方面，有三種情況會引出酸性的物質，刺激ASIC通道，因而引出痛感。第一種是骨癌，在癌細胞侵蝕骨質時會衍生酸。第二種是在發炎時，細胞死亡後漏出的酸。第三種是心臟受傷後造成的酸。

　　為什麼受了傷的心臟會出現酸性的物質？因為心臟是藉著心肌的冠狀動脈輸送氧氣，若它被堵塞了，心肌細胞在沒有氧氣供應下，被迫要改用糖酵解（Glycolysis）生產能量。這一個另類機制會產生大量的乳酸（Lactic Acid）。心臟能痛，是不幸中之大幸，虧得心臟有一些對酸非常敏感的ASIC通道，因而能引起痛感，在心臟病發前，給患者一個預警。

止痛藥研發的歷程

　　　雖然「痛感」僅是一個人自己腦中的訊息，不是實物，但在身受者而言，這比洪水猛獸為害更烈，所以藥廠對於止痛藥趨之若鶩；研發之餘更不惜動用龐大資金，打別人成果的主意。在一連串始自九十年代的收購行動後，輝瑞（Pfizer）藥廠是最終贏家，取得了一個對付第二型環化加氧酶（Cyclo-Oxygenase II, COX II）的止痛藥，叫Celebrex。可說是無獨有偶，一時瑜亮，如果Celebrex是倚天劍，默克（Merck）藥廠的Vioxx便是屠龍刀，它也是一個對付COX II的止痛藥。不過，世事無完美，默克藥廠在去年11月4日宣布全面停止發售Vioxx，因為有些病人吃了藥後，出現心臟病的徵狀。在另一遁邊廂，輝瑞雖然仍然在售賣Celebrex，但很多醫生都不敢隨便開這藥給病人吃，因為怕出事，自己被拖下水。　

　止痛藥的歷史，可以從一位加蘭（Galen）說起，他是「醫學之父」希波克拉底（Hippocrates）的學生。是他最先揣摩出，無論痛楚的源頭來自身體哪一部分，所有痛感都是與腦有關。至於第一個止痛的處方，要到了第九世紀才出現，方法是把吸收了毒參茄（Mandrake）、顛茄（Belladonna）、鴉片（Opium）、大麻（Marijuana）和毒芹（Hemlock）各種汁液的海棉，放在病人鼻端，著他深呼吸。

　　在1680年，這個複方被Thomas Sydenham簡化，他發明一個叫鴉片酊（Opium Tincture）的止痛藥。Tincture者，藥酒也。這樣又過了一百多年，到了1803年，德國人Friedrich Wilhelm Serturner從鴉片中提取了嗎啡（Morphine）。自始，德國大量生產嗎啡為止痛藥。到了1895年，德國的拜耳（Bayer）藥廠成功改良了嗎啡，造出一種新的化合物，叫二乙醯嗎啡（Diacetylmorphine），又稱海洛英（Heroin）。　

　幾年後，拜耳的科學家再研究出乙酰水楊酸（Acetylsalicylic Acid），也就是阿斯匹靈（Aspirin）。阿斯匹靈之所以能止痛，是在於它可以抑制本文文首所述的環化加氧酶。另一方面，Bernard Brodie和Julius Axelrod從煤焦油中找到一個止痛成分，叫醋胺酚（Acetaminophen），這便是我們很熟悉的必理痛（Panadol）其中主要成分。同年， David Reynolds和John Liebeskind發現可以用直接將電流輸進腦的方法，達到止痛的效果。五年後，Huda Akil證明原來電流的作用，在於能刺激腦組織分泌天然的嗎啡樣，一個叫內啡呔（Endorphin）的止痛物。至此，中國人用針刺止痛、麻醉的原理，昭然若揭。