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Wednesday, February 11, 2009

細胞的感覺

  我們一般所說的「五感」,來自眼、耳、舌、鼻、皮膚,也就是視覺、聽覺、味覺、嗅覺和觸覺。其實人體尚有多種另類感覺,是在這五個感應能力以外的。首先是平衡和速度感,這是整個身體所處位置帶來的意識。我們不須睜開眼睛,也能知道自己是處於「靜止不動」還是「在動」的狀況,不在動的時候是站著還是臥著,在動的時候是否能保持平衡;我們亦能在被外物移動時(例如在地鐵車廂),有所感覺。其次是方位的意識,最簡單的例子是扣鈕。正常的人,扣鈕時不需看著做。一隻手指摸到鈕門,另一隻手指把鈕子朝鈕門方向推進去。不要以為這種方位的感覺是理所當然,一些弱智者就是做不到。除上述這些,還有人認為痛覺應自成一家,不屬觸覺的一種,因為有些痛覺的形成,不一定需有類似皮膚與外物的接觸;也有人認為溫度(冷熱)的感覺也不應歸納於其他任何一種。

  我們將這些林林總總不同的感覺分門別類,主要分的是感受的媒介,例如眼耳口鼻。究其實,歸根結柢,最終帶來感覺的,都是神經細胞在腦中的作用,視覺如是,聽覺如是,其餘也如是。當然在腦中有不同的部分各司其職,但原理則一。這種作用帶來「施」與「受」、「因」與「果」的互動;再者,施受因果之交替沿革,往往是連綿的。佛家把這些感覺和各種感覺帶來的效果,再伸展開去,稱之為五蘊。五蘊是色蘊、受蘊、想蘊、行蘊和識蘊。從物質現象,到受感,以致心中浮現的相,再而產生的相應行為,最高境界是能有所識別,知善惡。

  在細胞的層面,所謂「色」與「受」,取決於一些類似插頭與插座的結構;用另一個比喻說明,像是鑰匙與鎖。這兩種組合都有一個共同的地方,也就是:單獨一部分沒有什麼用途,但兩者若是遇上了,能進入一個新的層次。例如免疫細胞屬「受」的一方,因為身上有一些結構(叫「接受體」或簡稱「受體」Receptor),扮演插座或鎖這類角色;相對的另一方(例如闖進身體的細菌),則有另一種結構,像是插頭或鑰匙,泛稱「接合子」或「配體」Ligand。各種免疫細胞的表面,有不下十一種受體,統稱TLR(全名Toll-Like Receptor),負責接納(也就是能夠辨別)十一類「非我」的配體;後者來自「外來客」,換言之,是一些身體中本來沒有的東西。我們把這些TLR分門別類,各賦以一個記號,例如TLR2、TLR3和TLR4,分別能辨認出真菌、病毒和細菌。以真菌為例,當一個人服用了靈芝、雲芝、蟲草這些真菌,來自它們細胞壁上的聚糖(配體),會被免疫細胞上的TLR2(受體)兜截。配體與受體一旦互觸,細胞就能「感覺」到對方的存在,因為有一個生物訊息,經由細胞表面的受體,傳入細胞核。

Friday, February 06, 2009

看個清楚

  曾有讀者對我說,看「康和健」文章有時頗為吃力,因為其中一些學術上的解釋,牽涉到專有名詞,而且錯綜複雜,不容易明白。我很了解這種心情,但為了令各位能徹底地知道一些現象的成因,我往往須將內裏的來龍去脈剖現出來,給大家看個清楚,在所難免。請各位耐著一點點性兒看,其實並不深奧。

  早兩天的話題,圍繞著「風疹」與「過敏性腸症候群」。這兩種情況,都與肥大細胞(Mast Cell)有關。從一個病理的角度說明,具體「出事」之源,來自類胰蛋白酶(Tryptase)及組織胺(Histamine)。今天我們走近一些,仔細看看。

  肥大細胞乃是免疫系統內各類細胞的一種;在免疫系統這個「人體防禦軍」內,它是一個兵士。這個兵的裝備,包括所謂「細粒」granule,也就是一些「囊泡」vesical,內裏分別藏有各式各樣的物體,在適當時間可以分泌出來應用。

  類胰蛋白酶是分泌物的一種,當它走出來,再附上皮膚神經細胞上的「蛋白酶提動接受體」(Proteinase Activated Receptor, PAR)之時,會促使神經細胞分泌一種叫Endovanilloid的神經傳導物,造成痕癢的感覺(Ann. Acad. Med. Singapore, Vol.36, pp.788-792)。順便一提,傷口復原時我們感受到的局部痕癢感覺,也是源自PAR。因為復原時有「凝血酶」參與「重建工程」,凝血酶刺激PAR,目的是挑起痕癢的感覺,令傷者多點注意受了傷的部位。是什麼東西促使肥大細胞分泌類胰蛋白酶的?答案包括酒精(Dermatology, Vol.197, pp.181-182)、紫外線(Br. J. Dermatol., 2008年9月15日電子優先版)、溫度的突變(Exp. Dermatol., Vol.10, pp.246-255),以及情緒方面的壓力(Psychother. Psychosom., Vol.60, pp.168-176)。肥大細胞在身體多處「駐守」,包括腸壁。在腸壁上的肥大細胞,若分泌了類胰蛋白酶,這些酶會黏在腸壁平滑肌和腸細胞的PAR上,一方面令平滑肌收縮(抽搐),另一方面,令腸細胞分泌水分,於是就會造成腸絞痛及急性肚瀉(Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci., Vol.12, pp.95-102)。

  組織胺是化學傳導物質,亦存於肥大細胞,它能直接令微絲血管舒張。當皮膚中的微絲血管舒張,血液中的紅白血球及水便會滲到皮膚(J. Dermatol., Vol.23, pp.735-740);但皮膚困著水分,不給它走,水分在皮膚中形成水泡,刺激皮膚中的神經,帶來痕癢。風疹患者忍不住用手去抓,抓破了的皮膚令被困的水分可以慢慢滲走,於是「止痕」。另一方面,分泌在腸壁中的組織胺會刺激腸壁分泌水分,從而導致肚瀉(Arch. Pathol. Lab. Med., Vol.130, pp.362-367)。

Thursday, February 05, 2009

知所選擇

  昨天談到一位年輕女子動不動出風疹,又經常有「過敏性腸症候群」的症狀,她一心想找方法,希望能令自己脫離這些煩惱,最好是可以做到防患於未然。去看醫生,只能在「發生後」才去,而且往往不看醫生也沒有什麼大礙。從醫生處,拿不到特效藥能在「發生前」將病魔擋駕;另一方面,縱是有這種藥,也不想吃,因為會替身體帶來對藥物的依賴性,哪可以叫自己在完全「冇病冇痛」的情況下,天天服藥?後來她吃了一些補健食品,情況竟大有起色。這並不表示補健食品比藥更好,只是人體的機能,實在是太複雜了,有不少「不適」的現象,不算是什麼大病。在她這種情況而言,適當的補健食品能替身體做一般性的調理,效果更佳。

  但必須注意的,是「適當」這兩個字。去看醫生,由醫生開藥方,不用多想,跟著他的指示服藥可也。但是,吃補健食品應如向取捨?吃什麼、要吃多少、怎樣吃,都得靠自己判斷。商人找來「代言人」,目的是宣傳商品;你聽了,可不能照單全收。這不是因為懷疑他們說話的真實性,他們應不致於撒謊;但一句「我吃了之後效果很好」,其中有多少分量?「單一的個案」能有多少代表性?這些都是必須加以考慮的,否則只是盲目跟風。但一般人沒有專業知識,沒有能力判斷,該怎麼辦?簡單的做法,是向醫生、營養師等專業人士請教;更好的對策,是自己想辦法弄個明白,知其然,也知其所以然,才能做出適當的選擇。

  就以上述「風疹」與「過敏性腸症候群」為例,成因在哪裏?兩者有沒有共通點?有。這兩種情況,都與肥大細胞(Mast Cell)有關。再具體地從一個病理的角度說明,「出事」之源,來自類胰蛋白酶(Tryptase)及組織胺(Histamine)。你不要被這些專有名詞嚇唬了,因為若要明白其中來龍去脈,並不一定須鑽研一些十分艱深的學問。舉一個例,你想看電視,有現成的一部電視機放在面前,只要連接上電源,把開關掣一按就成了,看來一點困難也沒有。但你可曾想過,這個有關「電」的操作能力,不是與生俱來的,二百多年前的人,完全沒有這方面的知識,現在世界上也有一些地方是沒有電力供應的。如果你要告訴一個從來沒有體驗過「用電」的人如何開動一部電視機,最簡單的方法,是教他把插頭放入插座,不用多講一句說話;他會覺得很神奇,但不會了解其中操作。按道理,他應該知道多一些才對,因為若是有「電」的概念,他不但能操控電視機,也能使用其他電器;另一方面,也懂得用電時如何趨吉避凶。在了解「電」的過程中,他會碰到很多專有名詞,但不應該為了這些看似深奧的字,望而卻步;要明白,其實並不難。有關肥大細胞等等,明天再續。

Monday, July 28, 2008

草莓

  早幾天趁有空,往長洲走了一趟。在狹窄的路上穿來穿去,兒時回憶一一湧上心頭。尚有不少地方的模樣,輪廓依稀尚在,但好像是縮小了很多,因為自己長大了,眼界也闊了,相比之下,從前心目中的高樓,今天看來只是矮房子。一直惦記著的一株桑樹,竟然砍掉了,真可惜。當年從街上小販買來一條幼蠶,用紙盒子盛著,每天往那株桑樹採嫩葉子給牠吃,看牠抱著葉子邊沿,頭部由上至下不停地在嚙在啃,胃口真好,給我帶來的,是愜意的滿足感。桑樹上的桑子熟了,摘下來,深紫色,每一粒活像一串葡萄,只有小指頭大小,咬下去說不出的清甜。

  桑子(Mulberry)屬莓果(berry),其他同類者尚有草莓(Strawberry)、藍莓(Blueberry)等。我在念大學時,每年7月必定去摘草莓,駕車去到農場,付了入場費後可以盡吃,之後再買三、四十磅帶回家。此外,6月摘櫻桃,8月摘蘋果,9月摘啤梨,其樂無窮。摘草莓的人特別多;為了避開人流,我多會在草莓還未完全轉紅時便去採摘,口感有點像青蘋果,十分爽口。事實上,草莓和蘋果都含有大量果膠(Pectin),那是一種純天然的纖維,當然比較現在用來解決便秘的人造纖維(叫甲基植物纖維Methyl Cellulose)好得多。在草莓還未成熟時,果膠上帶有一層酯(Ester)。這東西很容易被口水分解為酸;因此,青草莓入口很酸。在趨向成熟的過程中,草莓造出一個可以切除果膠酯的生物催化劑,叫酯酶(Esterase),於是便不酸了。成熟過程中還會造出多種生物催化劑,例如果膠溶酶(Pectin Lyase)。它的作用,是將果膠內的纖維切斷,令草莓「入口即化」。另一種催化劑負責把草莓內的植物纖維分解成為果糖;於是便甜了。第三種催化劑叫脂酶(Lipoxygenase),能把一些從果膠切下來的酯,轉為揮發性很強的醛(Aldehyde),例如己醛(Hexanal);於是,草莓便有了它的獨特香氣。這一個脂酶還有補健作用,能分解小腸內的脂肪酸;雖然會因此產生一些「揮發性」很強的化學物(屁),但能間接減低脂肪酸的吸收,從而瘦身。

  草莓除了能對身體取脂肪酸的機制,做成干擾,也能幫助身體抵抗真菌傳染病。草莓之所以容易「發霉」,其實是受到了真菌的傳染;它拆解之法,是分泌一個能夠消化真菌外層聚糖(Beta-1,3-Glucan)的生物催化劑。一些令免疫系統亢進的東西,例如靈芝、雲芝、冬蟲草等,其主要成分恰恰便是Beta-1,3-Glucan,(所以有人說草莓很「削」)。現在一般見解,是靈芝、雲芝等可以增強免疫力,也就是能「撩起」免疫系統一把火。這自有其根據,不過,癌細胞往往能藉著一個引哚胺二氧酶(Indoleamine Dioxygenase),卸去免疫系統的攻擊。真正能抗癌的物質,倒可在草莓內得到(J. Agric. Food Chem., Vol.56, pp.670-675)。

Saturday, July 05, 2008

浪費子彈

  什麼東西只能用一次?馬上想到的,是爆竹。一點著,「嘭」的一聲,散開,沒有了。像彼得斯拉一齣電影The Party。他飾演一個電影臨記,也就是「茄喱啡」。其中一幕講述敵人進攻城堡,動用火炮要將它炸毀。當時沒有電腦技術,要拍攝這個場面,須真的建造一個城堡場景,在扼要地方埋了火藥,引火藥線到遠處,接上爆破起動機制。十多具攝影機從不同角度對準目標,每一個人各就各位,只待導演一聲令下。場記指指點點,大家正在忙於做最後準備,熙熙攘攘之際,彼得斯拉無意走近爆破裝置,發覺自己鞋帶鬆了,剛巧見到地上一個方匣子,上面的手柄正可以用來擱腳縛鞋帶,於是踏上去,還來不及彎身,隆然大響,城堡倒下來,數秒鐘內變成廢墟,所有人眼睜睜看著,目瞪口呆,不知所措。

  身體中的免疫系統,當然屬常規設施,長期服務;但其中的各類攻擊型細胞,都只可以用一次。好有一比。大廈中裝了天花灑水器,連接著隱蔽的水管,一直通到水源所在,只憑一個障礙物擋住,障礙物中有熱力感應器。灑水器下面若是燒著了,熱力衝上來,感應器內的液體受熱膨脹,把外面的玻璃打破,於是馬上有水灑下來。火撲滅後,整個灑水系統尚在,但感應器已殉職,不能再用。

  在免疫反應初期,T型淋巴細胞出動作戰,同時作出將來「鳴金收兵」的準備,方法是在自己表面豎起一個叫FasL的接受體。到適當的時間,例如外敵殲滅了,細胞會分泌Fas蛋白質,去貼緊FasL。這一個Fas7FasL組合,促使在戰場上的T細胞自我毀滅。免疫行動中也曾動用「軍火」(白介素),由干擾素(Interferon)起動。去到收兵之時,免疫系統會停止分泌各種白介素,再藉一個叫Suppressor of Cytokine Signaling(SOCS)的蛋白質,將一些白介素平息下來,也就是撤走軍火。日本京都大學一組學者,發現若是干擾了SOCS,各種「自體免疫」問題相繼出現(Int. Immunol., Vol. 16, pp. 303-314)。另一方面,SOCS往往會阻礙先天免疫反應。這方面的機制,可分為病理性及人為兩類。病理性阻礙的例子之一,是乙型肝炎。很多乙肝帶菌(正確的說法是「帶病毒」)者,早在孩童時期已開始帶菌。若小孩染上流感,痊癒後接觸到乙肝病毒,流感後出現的SOCS會干擾先天免疫(J. Immunol., Vol. 180, pp. 2034-2038),令乙肝病毒乘虛而入,感染肝細胞,然後再進一步,駐入肝細胞的細胞核,令患者成為「帶菌者」。人為者,乃是平日無故服食一些標榜「增強免疫」的所謂健康食品,免疫系統真的是「增強」(被激發)了,但找來找去都找不到敵人,於是出動SOCS把自己陣上的「兵」殺掉,就像灑水器中的零件,破了。免疫系統尚在,但痛失部分精兵,元氣大傷。

Tuesday, April 01, 2008

雙重標準

  一位法官的兒子偷東西,被人告發,拉上法庭,法官該怎樣做?很簡單,案件由別的法官處理,自己不插手。置身事外,不但避嫌,也不會令自己「難做」,否則無論怎樣判決,必惹來非議,左右做人難。推後一步,假如兒子偷東西這件事,只有自己知道,要不要主動報案,繩之於法?孔子提供了答案。《論語》〈子路〉篇:「父為子隱,子為父隱,直在其中矣。」孔子這個說法,可能千古之下,爭議不斷。

  美國口口聲聲「正義公道」,但在關塔那摩灣海軍基地,向恐怖分子使出來的逼供手段,令人髮指。處事雙重標準,從「美國利益」的立場出發,可會是「大條道理」。正如美國怕中國崛起,處心積慮,抵制杯葛,無所不用其極,在他們來說,是無可厚非;但中國國中有人為虎作倀,那就真是可悲了。

  身體免疫系統中的免疫細胞,基本上來自骨髓,由幹細胞負責衍生。若骨髓中的幹細胞被殲滅,免疫系統會因而枯竭。所以,骨髓是第一重要的免疫根據地。接下來,胸腺是第二重要的免疫組織。胸腺位於心臟和喉嚨之間,在胸骨對下,氣管對上的位置。它主要的功能,是辨別身體中那些是「自己人」,那些是「外人」。例如淋巴細胞,它主要職責,是須與入侵的「敵人」肉搏。自他在骨髓「誕生」後,馬上會去到胸腺報到,在那裏接受品質檢查。胸腺細胞有一套有關「自我」的資料。假如某一個淋巴細胞「辨別敵我」的能力顯著地不足,或有偏差,傾向對付「自己友」,胸腺細胞便會毫不客氣,令這一個淋巴細胞自我毀滅。在這關口,若胸腺細胞具一念之仁,放走了有問題的淋巴細胞,後果便是「倒戈」:免疫系統打「自己人」,破壞身體器官。我們稱這現象為「自體免疫」症候。例子有紅班狼瘡(Lupus Erythematosus)、牛皮癬(Psoriasis)等疾病。

  不過,世事無絕對。一方面,我們要求免疫系統盡忠職守;另一方面,我們有時卻會希望它有雙重標準,「隻眼開、隻眼閉」,讓一些「外人」進入身體,例如移植了的器官。有沒有遷就的可能?有的。上文說,胸腺細胞有一套「我」的資科。這些資料來自骨髓的幹細胞。所以,若骨髓中包含了兩種「我」的幹細胞:一種是本來的「我」,另一種是移植器官的「我」,那便會衍生出兩種胸腺細胞;理論上,移植的器官便可以活下去。具體的做法,是移植前須先下手為強,殺死原有的淋巴和胸腺細胞,然後輸入新的(屬捐贈器官者的)骨髓細胞。這好比將一間屋分租一半給另一家人,從此之後,兩家人和睦相處。在1月份出版的《新英倫醫學學報》報道了一宗醫例。經同時移植骨髓和腎,病人不必服用抑制排斥藥,也能接受移植得來的腎臟(N.Engl. J. Med., Vol.358, pp. 353-361)。

Saturday, March 29, 2008

紅顏禍水

  中國人從前有不少說法,表面上像是詆毀女性(實際上真的有點兒那個),在今天這個什麼都講究平等的社會中,極端「政治不正確」。隨手拈來,「女子無才便是德」,提倡以男性為中心,女性只須「聽話」,不應讓她們「啟智」,否則在一夫多妻的制度下,幾個女人在家中勾心鬥角,定必永無寧日。今天引用「紅顏禍水」這說法,難免令女性不快,先向所有女讀者致歉。但是,所謂「紅顏禍水」,絕不是一竹篙打一船人,中傷每一位女子。首先,「紅顏」這個詞,在這裏指的是「美色」,沒有男女之分。同樣的用法,在其他文字中也有。例如李白《贈孟浩然詩》:「紅顏棄軒冕,白首臥松雲」,其中的「紅顏」說的是少年。其次,這句說話的真意,只是告誡「貪色能誤事」;「貪色」可不是男人的專利,只不過「君子好逑」比較「落花有意」來得普遍而已。美國曾有女教師與未成年的男學生搞關係,連孩子都生下來,教席不保;坐牢,期滿出獄,怙惡不改,又給人捉到與小伙子歡好;再次被逮捕。可真是「衣帶頻寬終不悔」。

  免疫系統也不可「貪色」。「色」來自骨髓細胞(Myeloid Cell)。骨髓中有一些將會(但還未發展)成為白血球的細胞。癌為了生存,會把它們引出骨髓,成為骨髓衍生抑制細胞(Myeloid Derived Suppressor Cell, MDSC),繼而借助MDSC的「美色」,令免疫系統失去保衛領土的能力。

  MDSC憑什麼本領,居然能癱瘓免疫系統?答案是精胺酸酶(Arginase)。身體中的蛋白質基本上由二十種胺基酸構成,精胺酸是其中一種。它除了是蛋白質的原料,也肩負兩個很重要的任務。一是幫助免疫系統中的T型淋巴細胞增生,也就是替身體中的「軍隊」訓練新兵;另一是教T細胞分辨「誰是敵人」,幫助它們製造一類所謂「接受體」,藉以辨認「自己友」。除此之外,透過精胺酸,血管壁能製造一氧化氮,令血管舒張,但MDSC藉精胺酸酶之助,能將精胺酸轉為有毒的過氧亞硝酸鹽(Peroxynitrite),從而破壞免疫機制。一旦精胺酸被MDSC的精胺酸酶消化了,整個免疫偵查系統便會一下子倒塌。 MDSC還有兩度板斧,首先,它能製造血管內皮細胞生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor)。癌細胞得到了這個「生長因子」,就像是取得政府批文,可以建造微絲血管,接連自己附近的血管,也就是「開源」,以取得營養,養活自己。更厲害的一著,是MDSC能引來兩個生物訊號,分別叫白介素一和前列腺素二,前者能刺激MDSC增生,後者能促進MDSC分泌更多的精胺酸酶;於是惡性循環,令癌細胞更放肆。

Wednesday, February 06, 2008

性與愛滋

  兩個人互相欣賞,彼此敬重,即使是同屬一個性別,也很尋常。女子中有金蘭姊妹,男子中有刎頸之交,其中仗以維繫的,只是友情。但兩者之間若產生了性慾,那可會是「例外」。這說法並沒有歧視之意,因為世間絕大多數的「例」,都是男歡女愛;若改為同性相吸,畢竟少見。不過,縱使是例外,卻非「不可取」。《孟子》〈萬章上〉「人少則慕父母,知好色則慕少艾」,這個「少艾」 ,並沒有一定屬「異性」的意思。一般男的愛與女的親熱,女的也只與男的依偎纏綿,自是他們各人天性,也受到社會取向的影響,後者有如回教徒自小不吃豬肉,以至終生認為豬乃骯髒之物;但豬本身一向如是,骯髒與否,是各人本身自設的桎梏而已。

  由性慾進而產生性行為;有了肢體的接觸,也帶來傳染疾病的渠道。在各種性病中,愛滋AIDS(後天免疫缺失候群症〔Acquired Immuno-Deficiency Syndrome〕)誠然最令人談虎色變。這個病自1981年被確認,至今奪去二千五百萬人的性命,罹病在生者,估計尚有三千三百多萬人。有些人誤解以為愛滋病毒只會在男同志之間傳播。非也。愛滋之所以橫行非洲其中原因之一,是當地很多男性患者迷信處女可以根治這絕症,結果令大量女性成為帶菌者,再把病毒傳給她們的男性伴侶。在非洲以外,也有男女雜交的行為,往往是在大家都覺得沒須防備的情況下,把病毒傳播開去。

  愛滋病毒是假借一個免疫系統抵抗細菌與病毒的機制,去直搗免疫系統的大本營。其中涉及的關鍵蛋白質,叫CCL-20(全名是CC-Chemokine Ligand-20)。CCL-20是屬於一類叫趨向素(Chemokine)的蛋白質,主要由上皮細胞製造,能「 吹雞」呼喚免疫系統的巨噬細胞、樹突細胞、Langehans 細胞等,趕到「現場」,去處理細菌和病毒。當愛滋病毒進入人體,在「前線」接觸到它們的上皮細胞,會用CCL-20分別招來 Langehans 和樹突細胞,目的是將愛滋病毒帶往淋巴結,呈獻給T型淋巴細胞「過目」,以便廣發通告,叫身體整個免疫系統戒備,全民抗敵;卻不知道,這樣做,愛滋病毒正中下懷,「扮蟹」去到淋巴結,像「木馬屠城」, 之後大舉入侵淋巴細胞(Hum. Reprod. Vol.21, pp.1135-1142)。

  愛滋病毒又能藉著精液中一個叫PAP前列腺酸性去磷酸酶(Prostate Acidic Phosphatase)的蛋白質,去接近駐守在陰道和子宮的T型細胞。原來,PAP能在這些器官中,凝結成一種絲狀的纖維,一端黏著T型細胞,另一端附在愛滋病毒愛滋病毒順藤摸瓜,爬到T型細胞上(Cell, Vol.131, pp.1059-1071)將其傳染 。

Wednesday, December 05, 2007

尿酸的好處

  痛風最直接的成因,來自尿酸(Uric Acid)的結晶。為什麼會結晶?當血液中的尿酸,分量高於血液的溶解度時,便會沉澱下來,形成晶體;晶體處於關節中,引致極大痛楚,是為痛風。有患者形容,不要說走動,連風在上面吹過也會劇痛。但原來尿酸對身體竟有好處。要解釋,先得拐一個彎。

  目前能對付癌細胞的工具,包括手術切除、電療(Radiation)、化療(Chemotherapy)和標靶療法。請注意,其中並沒有「免疫療法」。在二十年前,免疫界曾興奮過一陣子,因為學者在實驗中發現,若把小鼠免疫系統中的T型淋巴細胞,抽出來放在試管內,然後加入癌細胞,幾天之後,T細胞便會被訓練成為一些專門攻擊癌細胞的殺手T細胞(Cytotoxic T Cell)。在這時,若把這些T細胞注射進一隻患有癌的小鼠體內,進行所謂「免疫療法」,在四十八小時內殺手T明顯非常兇猛,可以殺死很多癌細胞。不過,這段時間過後,一切殺滅行動會慢慢靜下來。更奇怪的是,無論怎樣去「再培訓」,也不能透過T細胞去殺滅癌細胞了。

  「明明」T細胞有能力殺死癌細胞,為什麼會「有頭威,冇尾陣」?學者努力研究之後,分成兩派。支持免疫療法者的看法,認為殺手T細胞並非是最鋒利的一張刀;最能殺滅癌細胞者,乃自然殺手T(Natural Killer T, NKT)。至於反對免疫療法者,懶得聽什麼殺手T或自然殺手T的理論,總之,無效便是無效。為什麼會在開始時有效,之後無效?理由是因為T細胞容忍(Tolerance)了癌細胞的存在,假裝看不見。在這方面,除了癌能夠令T細胞視而不見外,香煙中的氧自由基,也可以削弱吸煙者的免疫系統,令T細胞「看」不見敵人。

  原來,癌細胞有一能耐,能令骨髓中未成熟的巨噬細胞提早「畢業」。這些未成熟的細胞,簡稱MDSC,本應同心合力,與T細胞一起抗敵。但實際上,MDSC反而向著T細胞分泌一個叫過氧亞硝酸鹽(Peroxy Nitrite, PN)的東西。這是什麼?是氧自由基與血管舒張素一氧化氮的合成品。T細胞表面有一些能辨別「自己人」和「不是自己人」接受體的酪胺酸,PN會將其廢掉;於是,令T細胞失去了分辨敵我的能力,也就開始失職了。

  身體其實有一個秘密武器,可以防止過氧亞硝酸鹽廢掉T細胞表面的酪胺酸。這個秘密武器就是「尿酸」(Toxicol. Appl. Pharmacol. Vol.156 pp.96-105)。原來腎臟之所以不太願意把尿酸排出體外,正正是因為尿酸可以保持免疫系統的警覺性(Nat. Med. Vol.13 pp.828-835)。

Tuesday, December 04, 2007

點指兵兵

  有一個遊戲,香港的小孩子一般都懂。一群人分成兩組互鬥,一組是兵,另一組是賊。誰人做兵?誰人做賊?先是人人伸出手,拇指豎直向上,一個小孩握成拳頭,套在另一小孩的拇指上,一個接一個,連成一條直柱;然後從上向下數,口念「點指兵兵,點著誰人做大兵;點指賊賊,點著誰人做大賊」。分組之後,可開始玩耍。在地鐵車廂中,站滿了人,大家圍著扶手鋼管,一人一隻手牢牢握著,由上而下,不下六七隻手。我有一個頑皮的想法,何不玩「點指兵兵」的遊戲?

  在細胞當中,被細胞核保護的遺傳物質叫DNA。DNA包含了極多的「藍圖」(又叫做基因〔Gene〕),憑之可以造出蛋白質。每一分藍圖代表了一個蛋白質。當細胞須要製造某一個蛋白質(例如胰島素)的時候,細胞會從胰島素的藍圖,「影印」一分副本,叫mRNA。之後,mRNA從細胞核進入細胞質;細胞質之中的核糖體,根據藍圖,能將胰島素製造出來。所以,簡單來說,從DNA到蛋白質,其中涉及的工序,包括轉錄一部分DNA,做成mRNA;然後從mRNA,再轉譯成為蛋白質。問題是,如何劃分「兵賊」?細胞憑的是什麼,以決定須要轉錄哪一些基因?這便觸及一個最基礎性的細胞管理工具,叫轉錄因子(Transcription Factor)。它負責點指兵兵,決定選擇影印哪一些基因。

  一個細胞中,有很多種類的轉錄因子,例如刺激細胞增生的「雌激素轉錄因子」、令免疫細胞亢進的NF kappa B等。基本上,因應個別環境的情況,某些轉錄因子能促進細胞增生,而另一些則能命令細胞自滅。

  有一個轉錄因子叫叉頭(Forkhead)。「叉頭」這稱謂,起源於一個果蠅的實驗。在此實驗中,去了果蠅這個轉錄因子後,它的頭會變得像一把叉,故稱「叉頭」。「叉頭」主宰很多重要的細胞反應,其中一項,是幫助細胞應付有害的氧自由基。怎樣做?方法是去點指兵兵,在眾多基因中,先點出一些可以中和氧自由基的生物催化蛋白質(酶),例如「超氧歧化酶」,之後將其「影印」,再促成。

  一旦「叉頭」不能發揮作用,細胞會被氧自由基「燒」傷,從而開始衰老。什麼東西能廢掉「叉頭」?答案是一個叫AKT的蛋白質。它會在「叉頭」上貼上一個磷酸的標記,令細胞中的垃圾處理系統(又叫蛋白酶體〔Proteasome〕),將「叉頭」像垃圾般燒毀。那麼,又是什麼東西令AKT起動在先?是胰島素。因此,若經常吃得太多和太甜,會間接削弱細胞的自保能力(Proc. Natl. Acad. Sci. U SA Vol.104 pp.15899-15904)。

Monday, December 03, 2007

在植物身上種植

  一位南洋老華僑,談天說地,提及他年輕時剛到僑居地時的情況。那真是一個世外桃源,土人人口不多,天然的資源,怎樣也用不完。辦起事來,優哉游哉,從容不迫,好整以暇,慢慢的做,順著發展,自會水到渠成,何必揠苗助長?用的方法,匪夷所思。例如常用的一個鐵鎚子,木手柄壞了,要找另一根補上,照道理,免不了先要量度鎚頭中間空口的圓周大小,然後物色一段木頭,刨成合適圓周尺寸,插進鎚頭孔中,想辦法將它牢牢地定位,不能讓它在敲打時飛脫;凡此種種,你說有多累?土人的對策很簡單。找一株堅實的樹,將鎚頭掛上其中一根樹枝,掛得不算牢,但剛好能套上;之後不理它。過了幾年,樹枝生長得更粗更茁壯,填滿了鎚孔,不要說搖不動,真的要把鎚頭脫出來,可得用工具去剮去鑿,非費老大的勁不成功。至此功德完滿。把樹枝連鎚頭砍下來,裁至適當長度,稍加整理,是一根天然造成的完美鐵鎚。

  做任何事,也應從容不迫,太急往往會出問題。就以免疫反應來說,若免疫系統「擒擒青」,造出過量的抗體,就像是引爆了超乎所需的火藥,會傷及「自己人」,做成所謂「自體免疫」的症候。因此,免疫系統內有一個降火機制,利用一種監管T細胞(Regulatory T Cells, 〔T-Reg〕),令每一個免疫反應,功成時即身退,將抗體報銷,以免殃及池魚。不過,病人自身雖然不會亦不應存放大量抗體,但大可以「乖乖地」接受「外來抗體」的療法。於是,藥廠一窩蜂生產各種抗體,例如,Genentech藥廠推出對付直腸癌的Avastin(學名Bevacizumab)、對付乳癌的Herceptin(學名Trastuzumab)、以及對付淋巴瘤的Rituxan(學名Rituximab)。在另一廂,Imclone藥廠也推出了對付直腸癌的Cetuximab(學名Erbitux)。到目前為止,FDA一共批出了十八種抗體藥。為了要應付市場的需求,Genentech藥廠生產抗體的成本,每公斤高達二千萬美元;另一方面,單是興建一間抗體工廠,平均需時五年。

  有沒有一個效率較快,耗資較低的方法?有。關鍵在於要放棄用動物細胞去生產抗體,而改用植物去「種」抗體。例如,上文說的Cetuximab,可以從粟米中提純,方法是把抗體的基因加入粟米的遺傳物質中(Hum. Antibodies Vol.13 p p.81-90);這樣做,可令生產成本降到每公斤八萬美元。除此之外,也有利用基因改造的煙葉去「種」有治療作用的蛋白質,以預防子宮頸癌(Vaccine Vol.25 pp.3018-3021)、及對付直腸癌(J. Biotechnol. Vol.108 pp.179-183)和黑色素 癌(Dokl. Biochem. Biophys. Vol.395 pp.104-107)。

Friday, November 30, 2007

第二大傳染病

  全世界現在有多少人?大約六十六億,其中中國佔最多,超過十三億,但密度不及印度。印度雖只是十一億多,但每一平方公里有三百四十人,中國只有一百三十八。不要以為日本地方小因此人也不多。日本每一平方公里平均有一百三十人,這密度比起中國,只是略低。  有一個傳染病,大大話話,傳染了全世界差不多三分一人口。雖然這個病能潛伏很久,但每年因而致死的人,仍有一百六十萬,其中二十萬是愛滋病患者。這是什麼病?答案是肺癆。

  肺癆若發現得早,痊癒率可以高達百分之八十;但肺癆病並不容易診斷出來,因為九成的病人初染病時沒有咳嗽,也沒有痰,單憑表面看不出。肺癆病菌最會欺負人,因為一旦病人身體衰退,肺癆菌便會更放肆。到那時候,即使把目前最好的四種抗生素,包括Isoniazid、Rifampicin、Ethambutol和Pyrazinamide,一齊用上,都可能太遲。愛滋病者同時患上肺癆的特別多,約佔總數的三分之一,其中約有一半因而去世。

  雖然全球約有二十億人染上這個病,美國的藥廠並不太熱衷發展新藥,因為大部分病人買不起貴價藥,不是生意經。莉莉藥廠Lilly做得漂亮,反正賣不到好價錢,它把兩個Capreomycin和Cycloserine藥的製造方法,無償提供給南非的Aspen藥廠、印度的Shasun藥廠以及俄國的SIA藥廠。另一方面,比爾蓋茨(Bill Gates)和他夫人Melinda的基金,捐出了一億三千萬美元給一個慈善團體,叫肺癆病藥物發展全球聯盟(Global Alliance For TB Drug Development,簡稱TB Alliance),由後者推動大藥廠去研發新藥。

  到目前為止,格蘭素(GlaxoSmithKline)、拜耳(Bayer)、輝瑞(Pfizer)、諾華(Novartis)、Astra Zeneca和Sanofi-Aventis都答應助一臂之力。比方,拜耳藥廠和TB Alliance聯手做了一個新藥的臨床測試,這藥叫Moxifloxacin;輝瑞則著力改良Rifampicin,改良版叫Rifabutin。

  在推動全球抗肺癆的運動上,尚有一個叫制止肺癆夥伴(Stop TB Partnership)的國際組織,正在積極尋求一個比卡介苗(Calmette-Guerin)更好的疫苗。在這方面,全球首屈一指的肺癆疫苗研究中心,也就是位於丹麥哥本哈根的Statens Serum Institut(SSI),發明了一個叫HyVac-4的疫苗。在另一邊廂,英國牛津大學在Wellcome Trust贊助之下,研發出一個叫MVA85A的疫苗,現正在南非做第二期臨床測試。

Monday, November 19, 2007

「氧化」之功過

  正所謂「水能載舟,亦能覆舟」。身體既需要氧氣,也怕它的「氧化」功能;但在愛與怕之間,卻能充分利用它。利用之道,不限於以氧氣為原料,供應給自己製造能量,也用它的氧化(Oxidation)特性為手段,以達到各種不同之目的。

  以「氧化」為手段,打從胎兒已經開始。胎兒是外來者,因為自身一半,來自促使成孕的爸爸,在母體中「偷生」,不能讓媽媽體內的免疫系統察覺。免疫系統的天性是排斥所有外來者,視之為敵。怎樣偷生?胎兒出動吲口朵胺二氧酶(Indolefimine Dioxygenase),把一個簡單的胺基酸(叫色胺酸〔Tryptophan〕)氧化掉,這像是哈利波特披上了隱身袍,一下子在敵人眼前消失,令一些趕來追殺自己的T型淋巴細胞頓失所依。多虧這一招,自然界才有所謂「胎生」。

  不過,同一張刀,可以被醫生用來做手術救人,也可以被壞人用來殺戮,置人於死地。癌細胞也是憑這個吲口朵胺二氧酶,逃出免疫的天羅地網,自由自在 (J. Clin. Invest. Vol.117 pp.1147-1154)。幸好還有綠茶素(Epi Gallo Catechin Gallate, EGCG)能廢掉這一個酶,好讓免疫系統如夢初醒,看到正在礪兵秣馬圖謀舉事的癌細胞(Biochem. Biophy. Res. Comm. Vol.354 pp.1004-1009)。在這方面,中國人早已知其然(雖然未必知其所以然),籲孕婦不可多飲綠茶。

  胎兒之所以能苟且偷生,全靠一招「氧化」;因此,終其一生,搬弄「氧」技,成為賴以生存不可或缺的本能。舉一個例,細胞對氧氣的供應十分緊張,只要稍為出現不順暢的情況,馬上採取行動,要求中央「放水喉」。具體的做法是出動一個缺氧促成因子(Hypoxia Inducing Factor, HIF)。HIF兩位一體,分別有甲部分和乙部分,HIF alpha(甲)必須要孖住HIF beta(乙),才能走得進細胞核;之後,點名要求獨處在細胞核中的遺傳物質,提供一份有關血管內皮細胞生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)的複印本(mRNA),好能在細胞核外(細胞質)的核糖體(Ribosome)中製造出VEGF。有了VEGF,也就能廣傳給附近的血管,要求血管生出微血管,把新鮮的氧氣源源不斷地供應給缺氧的組織。不過,細胞雖然有這個HIF的緊急措施,但它並不會隨隨便便啟動這機制(像滅火筒,不能沒有它,但最好不要用到它)。細胞一方面不停地製造出HIF Alpha, 但又立即用另一個酶(酺胺酸羥基酶〔Prolyl Hydroxylase〕)及一個叫Von Hippel-Lindau(VHL)的蛋白質,在HIF alpha身上,貼上一個「我是廢物」的標記,讓細胞內的蛋白酶體(Proteosome)將其溶解。

Monday, August 27, 2007

食物的副作用

  一個人年紀漸長,累積的經驗多了,在很多方面都理應會知所進退,包括懂得在飲食方面適可而止。但事實並非如此。路上見到的肥胖者愈來愈多,不但有肥佬和肥婆,連小孩子也一樣。究其原因,一方面可能是由於食物的能量密度(Energy Density)偏高,比方,漢堡包、薯條、汽水等;另一方面,衣食住行中的食,相對來說是可以十分便宜,加上人人有口腹之欲,很難不放縱。當卡路里的收入(吃)和支出(運動)失去平衡,人便慢慢地胖起來。在保健的層面,糖尿、血管硬化、心臟病、中風、腎衰竭和癌有很大程度都是與食物過量有關。政府可以立例禁止在公眾場所吸煙,減少呼吸系統的疾病;但不可能禁止快餐店出售薯條或著令甜品店不售賣糖水。

  身體中的細胞大部分是各家自掃門前雪,除一些像巨噬細胞(Macrophage, M)的細胞外。M的工作之一是清理廢物,例如瘀血。不過,一旦遇到不常見、非我的東西,例如被煙油氧化了的「膽固醇」(正式的名稱是低密度脂肪蛋白〔LDL〕),在一口吞掉氧化了的LDL的同時,M會分泌一個叫白介素一(Interleukin-1, IL-1)的訊息,召喚其他的免疫細胞(包括殲滅細胞)去到現場「視察」,萬一真的來了敵人,殲滅細胞馬上行動,有理冇理,掃一輪機關槍(酶),殺「敵」之餘,也傷害了一些好的組織,例如血管。於是令血管壁中的平滑肌細胞增生,成纖維細胞促使組織結痂,最後便是血管硬化。

  巨噬細胞還有一個武器,叫瘤腫壞死因子(Tumor Necrosis Factor, TNF)。如果吃得太油膩,小腸分泌激膽素(Cholecystokinin),導致胃呆,進而可因胃酸太多,造成胃潰瘍,胃壁於是發炎;巨噬細胞會分泌TNF,鼓勵胃壁的上皮細胞(Epithelial Cell)出走,造成一個癌變的現象,叫EMT(Mol. Biol. Cell. Vol.14 pp.1790-1800)。

  除了巨噬細胞能分泌TNF,脂肪細胞也會在「爆棚」(積聚了脂肪)後分泌TNF。原來,當血糖暴升後(例如吃一碗糖水),胰島素會令脂肪細胞將血糖轉為脂肪,儲存起來。脂肪細胞像一隻躉船,本來可以儲存大量的脂肪;不過,滿瀉後,會分泌TNF,叫胰島素「收聲」,造成所謂胰島素抗拒(Insulin Resistance)。胰島素從此失去功效,「無人聽佢支笛」,搞出一個糖尿病。

  糖尿病是引發心臟病的主要原因(Diab. Vasc. Dis. Res. Vol.3 pp.80-83);心臟病則是美國當今第一殺手,比癌症還厲害。

Tuesday, May 22, 2007

乙醯半肪胺酸

  廣東人說「妹仔大過主人婆」,喻喧賓奪主。像日本的糖果,包裝華麗,耗費不菲,往往比較貨品本身的成本更重,無他,想引誘你掏腰包而已。另一個更大規模、更本末顛倒的成本是廣告,有人說,在香港消費,每花十元,有三元是花在廣告上,三元給了商店的業主,三元是店方餘下的毛利,只有一元是貨品的實際價值。

  做藥是一本萬利的生意,但開發成本奇高。退而求其次,做健康食品,既不需研發投資,監管亦鬆,自是人人趨之若鶩。但容易做的生意,競爭不免會大,為了脫穎而出,於是大家一窩蜂在廣告方面大灑金錢,不要說喧賓奪主,以坊間出售的所謂健康食品而言,竟然不少是索性魚目混珠,以假亂真,「食唔死你,算你命大」。

  其實若要正正當當踏實地做生意,有不少健康食品是真的對人體有益,但成本並不高,大可以以平民化價格出售。舉一個例,骨髓中的幹細胞,可以搖身一變,變成紅血球或白血球,後者包括淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性細胞、嗜鹼性細胞、殲滅細胞及巨噬細胞。這個百變幹細胞還有一個驚人的伎倆:它能長生不老。任何年齡的男女,骨髓的幹細胞都能衍生上述各種血細胞。骨髓幹細胞中有一個很重要的秘密,這關乎細胞癌變、細胞衰老及上述的百變功能。在這方面,一組哈佛大學的學者,找到了一條打開這個秘密的鑰匙。原來,最關鍵性的東西,叫「叉頭盒O」(這是直接翻譯英文的Fork Head Box O,簡稱為FoxO)(Cell Vol.128 pp.325-339)。FoxO是何方神聖?它是一種主宰細胞影印遺傳物質DNA的轉錄因子。原來,每一個細胞內的DNA,在理論上,包含了約二萬五千份蛋白質的藍圖。不過,實際上,除非有「柯打」,細胞是不會隨隨便便製造蛋白質的。這好比一間茶餐廳的餐牌上列有幾十種飯菜,但若廚房收不到樓面伙計的「柯打」,廚師是不會隨隨便便地出產的。在這方面,轉錄因子好比是溝通兩者的「柯打」,一邊是樓面(細胞質〔Cytoplasm〕),另一邊是廚房(細胞核〔Nucleus〕)。回說FoxO。學者發現,若用生物科技的技術把FoxO廢掉,骨髓便立即會失去製造血球的能力。FoxO的功能是抗氧化。氧化好比是一所房屋失火。細胞失去了FoxO,便完全不能抵抗外界的氧化過程;長此以往,傷痕累累,形成老化(Ageing)。有一個叫N-乙醯半胱胺酸(N-Acetyl Cysteine)的健康食品,可以確保FoxO能正常運作。這樣好的東西,原來並不昂貴,只是「豆腐渣價錢」而已。

Thursday, May 17, 2007

免疫的記憶

  我在念大學時,有不少從香港來的同學。為了節省開支,我和另外三位香港人合租居住,大家攤分費用,也經常拿出家中寄來的食物共享。有一次,其中一位室友收到一包陳皮,有人建議用之以煲紅豆沙,但卻不知道該放多少才合。結果,陳皮的分量過多,煮出來的紅豆沙有一股極濃的陳皮味道,乃是調味品喧賓奪主。

  這令我想起七十年代時有一個日本的電影角色,叫盲俠,由勝新太郎主演。當時的社會風氣崇尚俠義,美國有見義勇為的牛仔,香港也有黃飛鴻,如出一轍。盲俠最愛吃辣,在豆腐上加上厚厚的一層辣椒,吃了後的面部表情,既是過癮,亦像是吃不消。盲俠說:「我吃的不是豆腐點辣椒,而是辣椒點豆腐也。」

  藥廠在生產疫苗時,也會用一個「調味品」,叫佐劑(Adjuvant),以提高藥的威力。這好比大老倌在出場前,樂師先來一段鑼鼓,叫台下的觀眾「唔好眨眼」。例如,在乙型肝炎的疫苗內,藥廠會加進胸腺素(Thymosin)去刺激T型淋巴細胞,好讓它們打醒精神,認清楚乙型肝炎病毒的特徵(抗原),以便將來遇到乙型肝炎病毒時,可以立即抗敵。不過,有些藥廠的科學家學藝不精,「知D唔知D」,自作聰明用了一些很勁的佐劑,令整個疫苗完全失去原來意料中的功效。例子之一,是一個叫CD-40的佐劑。

  先要解釋什麼是CD-40。當身體來了一些非我的東西時,免疫系統的探子(又叫巨噬細胞),會趨前走近這個不速之客,在其身上咬掉一點,之後,走到最近的淋巴結,把這個「非我物」的特徵,呈示給駐在淋巴結的T型淋巴細胞「看一看」。這個呈示的過程相當複雜,其中包括用一個叫CD-40的蛋白質,去接觸T細胞表面的CD-40接受體。T細胞被「點醒」後,便會增加免疫記憶力。所以在疫苗中加入佐劑,是為了增強T細胞的記憶。

  一間叫Immunex的藥廠,想到其實最好的佐劑,應該是天然的CD-40。於是,游說了哈佛大學癌症中心的醫生,在三十二位癌症病人上測試一個含有CD-40的抗癌疫苗。但是,結果不是太好,只有十二位病人出現了輕微的抗癌免疫反應(J. Clin. Oncol. Vol.19 pp.3280-3287)。為什麼CD-40沒有增強免疫力?問題可能出在CD-40的劑量太高。在這個測試中,他們用的是MTD劑量(Maximal Tolerated Dose),也就是病人能忍受的最高劑量。現在,一組在美國國立癌症中心的學者,發現若用了過量的CD-40,不只不能增強免疫記憶,反而會抹去所有的記憶(Nat. Med. Vol.13 pp.354-360),弄巧反拙。

Wednesday, December 27, 2006

抗愛滋藥今昔

  美國是一個移民的大熔爐,很多大城市,不多不少,都是某些國家移民的聚居地。中國的移民在三藩市特別多,故有一條很具特色的唐人街;在明尼蘇達州的聖保羅市,大部分居民的遠祖來自挪威;聖地牙哥和邁阿密,則有不少說西班牙語的墨西哥與古巴移民;至於波士頓,愛爾蘭移民有龐大的政經影響力。曾有一位祖籍愛爾蘭的市長,哥哥是聯邦密探。很多人想透過他去巴結市長。結果,哥哥受不住誘惑,上下其手,貪贓枉法,最後落得一個畏罪潛逃的下場,令市長非常尷尬。香港在未有廉政公署之前,也曾有反貪污組,隸屬警隊;比起今天的廉政公署,其效率顯然較低,可能是「同聲同氣」之故。當年在反貪污組把關者中,亦有害群之馬,執法犯法。

  禍生肘腋,最不易應付。免疫系統中的T型淋巴細胞,在收到了巨噬細胞的「密告」後,本來會轉變為殺手細胞(Cytotoxic T Cell),將入侵的細菌、病毒逐一消滅。不過,若侵略者進入身體後,與維持紀律的T型細胞混在一起,令它們視而不見,甚至成為幫兇,協助製造更多的敵人,可令整體免疫系統本身效率大降,甚至癱瘓。這一個侵略者,便是引起愛滋(AIDS,後天免疫缺失綜合症,Acquired Immuno Deficiency Syndrome)的病毒,叫HIV。

  HIV本身的遺傳物質,屬單條的核糖酸(RNA),在進入人體T型淋巴細胞後,它須用一個自備的酶,叫反錄酶(Reverse Transcriptase),把自己的RNA配多一條副本,成為「打孖」的DNA,用以蒙騙人的細胞,替它繁殖後代。因此,第一代抗愛滋的藥,叫AZT(學術名稱Zidovudine),屬「針對反錄酶」的藥。

  愛滋病毒能慢慢衍生出抗藥性,令AZT漸失藥效。於是,藥廠改變策略,轉而攻擊病毒自備的蛋白酶(HIV Protease)。什麼是蛋白酶?原來,病毒借淋巴細胞的核糖體製造了一串的蛋白質後,需用到這蛋白酶,把整串切開,成為個別的蛋白質。在這方面,著名的何大一博士,想出了雞尾酒療法,把幾個不同的抗蛋白酶藥混在一起,給病人服用。現在,第三代抗愛滋藥的功效,在於干擾病毒進入淋巴細胞。這來自一個很意外的發現。開始時,學者把病毒外層的蛋白質分割成一段段,希望可以找到一個愛滋疫苗。意想不到,竟發現在病毒一個叫gp160的蛋白質中,第643-678的胺基酸,能干擾病毒進入淋巴細胞。羅氏(Roche)藥廠成功合成了這一段蛋白質,取名Fuzeon(學術名稱Enfuvirtide)。FDA在2003年批准它上市。

Saturday, December 09, 2006

衣原體

  消防員在救火時,碰到面前一道門,鎖上了,推不開,在門這邊也能感覺到熾熱的空氣,門後顯然有火在燒;該怎辦?總不能著他向上司匯報,將形勢詳細描述,提出多種處理方法,逐一闡釋,列出利弊,讓上司取捨,拿到了指示,才慢條斯理地動手。背上有現成的斧頭,抽出來,二話不說,把門劈開。

  這個劈開門(break open the door)的應急之權,不單是消防員有,警察也可以這樣做;只不過警察若須如此行動,可真先須有上級批准;而且這位上級並非一般上司,必須是具相當高職權者。一路數下來,有權「劈門」的執法者,尚包括移民局查案人員,甚至法院的執達吏等,但他們的所謂「劈門」,一般不是像消防員那樣用斧頭,時間容許的話,找專門開鎖的可也。

  有一個病,叫多樣性硬化(Multiple Sclerosis, MS),有很多藥廠都曾嘗試研發特效藥,但縱是能在實驗上取得有效成果,往往去到臨床測試時就前功盡廢。以病理而言,由於MS病人神經細胞軸突(Axon)上絕緣體(叫髓鞘質〔Myelin〕)的旁邊,有很多免疫細胞,不少人匆匆下結論,說MS是一個自體免疫病,因此要治療MS,須從「抑制免疫」著手。但當學者仔細觀察受了損傷的神經後,發現是神經細胞首先自滅(Apoptosis),之後,包著神經的髓鞘質才被免疫細胞破壞。這就像消防員見到屋內有火在燒,把門劈開。換言之,免疫細胞的原意,並非攻擊神經細胞,而是看到神經細胞受到感染自滅時,趕到現場,被迫先要破髓鞘質這一關,才能進入去打擊感染神經的細菌。在這方面,一組美國學者分析MS病人的腦組織時,發現絕大部分病人的腦組織,都包含了一個叫衣原體(Chlamydia)的獨有蛋白質(Ann. Neurol. Vol.46 pp.6-14)。

  什麼是衣原體?它是一種微生物,大小像細菌,但沒有粒線體,本身並沒有製造能量分子ATP的能力。它唯有像寄生蟲,鑽入別的細胞內去偷ATP。有三種衣原體可以令人生病,分別能引致沙眼(Trachoma)、肺炎(Pneumonia)和鸚鵡熱(Psittacosis)。自從有美國學者在1999年發現MS患者的腦組織含有衣原體成分,日本、意大利和德國的科學家,之後也分別有類似發現。由於衣原體能分泌熱休克蛋白(Heat Shock Protein, HSP),因此吸引了病人的免疫細胞,像消防員一般,開動去到被感染了的神經;再進一步,當機立斷,為要把外敵消滅掉,不惜先破壞包著神經的髓鞘質。最新研究報告,有一些對付衣原體的抗生素(Antibiotics),能減低MS的病情(Ann. Neurol. Vol.55 pp.756-762;J. Neurol. Sci. Vol.234 pp.87-91)。

Wednesday, December 06, 2006

網開一面

  在一個城市住得時間長了,不多不少能摸到一些不成文的規矩。試以「抄牌」為例。所謂抄牌,是指警察在路上看見汽車違例時,向其發出「告票」,嚴重時甚至把車拖走。在香港,很多人都知道(或誤以為)在兩種情況下,警察會網開一面。第一種是在農曆新年的頭兩天,有「上諭」是得過且過,只要沒有造成交通混亂,警察對著一些泊上行人道的汽車,往往視若無睹。第二是給掛有外國使節(CC)牌子的車從優待遇,一般輕微犯規,大可酌情放其一馬。

  我們體內的免疫系統,好比是警察,職責包括抵抗及消滅一切「非我」的侵略者,以維持身體秩序。可是,若免疫細胞超乎尋常地亢進,便會弄巧反拙,殺錯良民,做成「自體免疫」的症狀。為此,免疫系統有一些保險機制,防止殲滅細胞、淋巴細胞等「殺得性起」而敵我不分。第一個方法,是令殲滅細胞「功成身退」,在分泌了氧化物後,自我毀滅(Apoptosis)。第二是在亢進的T型淋巴細胞上,放置一些叫FAS的蛋白質,又放一些能黏著FAS(叫FASL)的配體(Ligand)。當甲細胞的FASL接觸到乙細胞的FAS,可以令乙細胞自滅。現在,學者找到了另外兩個能令免疫系統在操作上「網開一面」的機制,分別叫CTLA-4和PD-1。CTLA-4的全名是第四類細胞毒性T淋巴抗原(Cytotoxic T Lymphocyte Antigen - 4)。本來,當免疫系統中的樹突細胞遇到了「非我」異物,「摸過底」之後,會走到淋巴結,向路經淋巴結的T型淋巴細胞「報告」,令後者「出馬」。不過,若T細胞上有CLTA-4,它便會像是有了上諭的警察,「掂行掂過」,當「睇唔見」,避免與樹突細胞接觸(Science Vol.313 pp.1972-1975)。

  PD-1的全名是第一類程序死亡(Programmed Death - 1)。T型淋巴細胞的表面有PD-1,這是它的「武器」;但若是遇到一些對手身上有PD-L1(這是PD-1的配體)時,亢進的T細胞便會「收埋」火氣,化敵為友。這原是叫T細胞不要去攻擊一些「自己友」,例如肺組織。不過,某些病毒(例如愛滋)會混水摸魚,誘導自己入侵了的細胞大量製造PD-L1,像掛上了CC牌,令T細胞誤會,以為是「家忌冷」(自己人)而網開一面。癌細胞也有製造PD-L1的伎倆。

  該怎樣應付?理論上,可用抗體蓋住癌細胞PD-L1的假CC牌;或者,以假對假,用人造的PD-1附在癌細胞上的PD-L1上,以保存T型淋巴細胞的警覺性。在武漢同濟大學醫學院的研究員報道(Anticancer Res. Vol.25 pp.3309-3313),在一個小鼠的癌症實驗模型中,用針對PD-L1的人造PD-1,能抑制肝癌。

Monday, March 13, 2006

母乳

  晚飯前,媽媽有事須外出,趕不及回來才做飯,於是把菜都先煮好,一份給爸爸,一份給孩子。爸爸嗜辣,免不了多加辣椒。孩子需要均衡營養,有肉有菜有蛋,味道也淡一些。媽媽留下字條,囑他們不必等,可以先吃。到媽媽晚上回到家裏,大吃一驚。孩子醉醺醺躺在沙發上。原來爸爸讓他吃自己吃的那些辣東西;孩子受不住辣,再給他喝啤酒解辣,於是一發不可收拾。

  大自然中有不少秩序,千百萬年來如是,自有其箇中道理。姑勿論這是來自一個造物主或神(現在較流行的用語是intelligent design:具智慧的設計),還是經進化的累積而成,這些秩序不宜擾亂。其中例子之一,是母親以自己的乳汁餵哺剛出生的嬰兒。每一種哺乳動物都這樣做,為什麽人類要故作聰明,改弦易轍?

  很多人在直覺上都知道母乳比奶粉更有營養,但就說不出究竟好在哪裏。告訴你,母乳勝在有兩種叫長鏈多種不飽和脂肪酸(Long Chain Poly Unsaturated Fatty Acid, LCPUFA),分別是山艹俞六烯酸(DocosaHexaenoic Acid, DHA)和花生四烯酸(Arachidonic Acid, AA)。它們又叫22:6 n-3和20:4 n-6,即是,亞米茄「三」(Omega-3)和亞米茄「六」(Omega-6)。在一個視力測試中,吃了一年母乳的嬰兒(或者甚至一個只吃了模仿母乳內 DHA〔0.36%〕和AA〔0.72%〕成分奶粉的嬰兒),視力比吃普遍奶粉的嬰兒要高很多。這是因為DHA和AA是視網膜主要的成分,能令視網膜上的感光接受體更有能力,把光的感應轉化為神經電流。

  母乳除了能促進嬰兒的視力,還可以幫助發展聽覺,特別是在出生後的十六個星期中。當聽覺(聰)和視覺(明)都正常時,嬰兒便能與外界交流,也能用腦指揮自己做一些例如爬行和啜手指的動作。在智力發展上,一組在挪威奧斯陸大學的兒科專家,發現強化了LCPUFA的奶粉,可以增強嬰兒將來的IQ。

  在嬰兒六個月到九個月時,很多母親開始慢慢減少母乳,代之以半流質的食物。在其時,嬰兒突然失去一個含豐富DHA和AA的食物,因此,母親須每周餵他們吃雞蛋黃,因為雞蛋黃含有很高成分的DHA和AA。要吃多少?每星期四個蛋黃。魚(肝)油也有這些成分,為什麽不餵給嬰兒吃?因為其中的花生五烯酸(EicosaPentaenoic Acid,EPA),會妨礙嬰兒製造AA的能力。不過,專家認為母親在懷孕和授乳期不妨多吃魚油,因為成年人能夠把EPA轉為AA,加上魚油有大量的DHA,因而可以提高乳汁中的DHA。廣東人的傳統做法,是煲多一些魚湯給孕婦喝,相信道理也在此。