Monday, March 31, 2008

熊膽

  我有一個想法,中國人拿熊掌入饌,把它列為滿漢全席的佳餚之一,視之為美味,乃「美麗的誤會」。誤會來自《孟子》〈告子上〉:「魚,我所欲也;熊掌,亦我所欲也,二者不可得兼,舍魚而取熊掌者也。」為什麼拿魚與熊掌相比?兩者其實「冇得比」,因為「魚」是生物的一類,海中河中都有,數以億萬計;「熊」只是動物中之一種,而且並不常見,要能捕捉到一隻熊,才可取得兩隻掌(腳掌應不算)。前者易得,後者難求;兩者之間應該如何取捨,是「不在話下」。孟子原意,大有可能只是想比較牠們各自「罕有的程度」,而不是想取兩樣同類的東西相比;換言之,在這個譬喻中,取熊掌為例,並非視之為食物,更不是說它美味。不然的話,孟子大可說:「魚,我所欲也;肉,亦我所欲也。」

  熊掌的味道存疑,但熊膽的好處則顯見。熊膽能化解肝熱。為什麼要用熊的膽,難道人體中的天然膽汁不足嗎?沒錯。熊膽的膽汁(其實應該叫膽酸〔Bile Acid〕才正確)中,主要成分叫URSO熊的Deoxy脫氧Cholic Acid膽酸(UDCA)。人的膽汁中,只有百分之二是UDCA。但要吃這東西治病,不必殺掉一頭熊,因為有人工合成的UDCA叫Ursodiol;這是一個對付肝硬化的藥。UDCA能保護細胞內的粒線體,從而抑制細胞自滅(Cell Death Differ. Vol.6, pp.842-854)。

  要解釋,須從糖尿病說起。糖尿病的病理徵狀,叫胰島素抗拒(Insulin Resistance)。簡單說,胰島素負責刺激細胞,令細胞在其表面安排一個吸收血糖的「勾」,又叫接受體,把血糖拖入細胞內。肌肉細胞將吸收了的血糖燃燒為能量,脂肪細胞則將吸入的血糖「濃縮」為脂肪,儲存下來。不過,一旦脂肪細胞所有的儲存空間都塞滿了,脂肪細胞會分泌抵抗素(Resistin),抗拒胰島素的作用。抵抗素在血管中循環到肌肉,同時令肌肉細胞也抗拒胰島素。結果,沒有胰島素的「慫恿」,細胞不去「收貨」(吸收血中的糖分),血糖分量高企;但另一方面,肌肉細胞卻「缺糧」。這個時候,脂肪細胞自告奮勇,把儲存的脂肪分解成為一種可以代替血糖的物質,讓細胞能夠取之,再燃燒成為能量。這物質叫脂肪酸Fatty Acid。這個權宜之計,原來竟是「飲鴆止渴」,最終會是害了肝細胞。因為能量的來源,若由正常的糖,改為不應常用的脂肪,會導致「失常措施」。肝可不知道這是失常的措施,反而會適應環境,開始以脂肪酸作為首選的能量原料。但在燃燒脂肪酸的過往中,會產生大量的氧自由基,破壞細胞內的能源火爐(粒線體 Mitochondria)。粒線體一旦受重傷,會漏出一個細胞色素C(Cytochrome C),令細胞自我毀滅(Apoptosis),也就是自殺。因此,糖尿病人的肝損傷指標會升高,表示肝受傷了。下一步,便是肝硬化(Cirrhosis)。

Saturday, March 29, 2008

紅顏禍水

  中國人從前有不少說法,表面上像是詆毀女性(實際上真的有點兒那個),在今天這個什麼都講究平等的社會中,極端「政治不正確」。隨手拈來,「女子無才便是德」,提倡以男性為中心,女性只須「聽話」,不應讓她們「啟智」,否則在一夫多妻的制度下,幾個女人在家中勾心鬥角,定必永無寧日。今天引用「紅顏禍水」這說法,難免令女性不快,先向所有女讀者致歉。但是,所謂「紅顏禍水」,絕不是一竹篙打一船人,中傷每一位女子。首先,「紅顏」這個詞,在這裏指的是「美色」,沒有男女之分。同樣的用法,在其他文字中也有。例如李白《贈孟浩然詩》:「紅顏棄軒冕,白首臥松雲」,其中的「紅顏」說的是少年。其次,這句說話的真意,只是告誡「貪色能誤事」;「貪色」可不是男人的專利,只不過「君子好逑」比較「落花有意」來得普遍而已。美國曾有女教師與未成年的男學生搞關係,連孩子都生下來,教席不保;坐牢,期滿出獄,怙惡不改,又給人捉到與小伙子歡好;再次被逮捕。可真是「衣帶頻寬終不悔」。

  免疫系統也不可「貪色」。「色」來自骨髓細胞(Myeloid Cell)。骨髓中有一些將會(但還未發展)成為白血球的細胞。癌為了生存,會把它們引出骨髓,成為骨髓衍生抑制細胞(Myeloid Derived Suppressor Cell, MDSC),繼而借助MDSC的「美色」,令免疫系統失去保衛領土的能力。

  MDSC憑什麼本領,居然能癱瘓免疫系統?答案是精胺酸酶(Arginase)。身體中的蛋白質基本上由二十種胺基酸構成,精胺酸是其中一種。它除了是蛋白質的原料,也肩負兩個很重要的任務。一是幫助免疫系統中的T型淋巴細胞增生,也就是替身體中的「軍隊」訓練新兵;另一是教T細胞分辨「誰是敵人」,幫助它們製造一類所謂「接受體」,藉以辨認「自己友」。除此之外,透過精胺酸,血管壁能製造一氧化氮,令血管舒張,但MDSC藉精胺酸酶之助,能將精胺酸轉為有毒的過氧亞硝酸鹽(Peroxynitrite),從而破壞免疫機制。一旦精胺酸被MDSC的精胺酸酶消化了,整個免疫偵查系統便會一下子倒塌。 MDSC還有兩度板斧,首先,它能製造血管內皮細胞生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor)。癌細胞得到了這個「生長因子」,就像是取得政府批文,可以建造微絲血管,接連自己附近的血管,也就是「開源」,以取得營養,養活自己。更厲害的一著,是MDSC能引來兩個生物訊號,分別叫白介素一和前列腺素二,前者能刺激MDSC增生,後者能促進MDSC分泌更多的精胺酸酶;於是惡性循環,令癌細胞更放肆。

Friday, March 28, 2008

糖尿病補健複方

  2006年年初,美國輝瑞藥廠獲得FDA批文,獲准在市場推出一個胰島素的粉劑叫Exubera。這藥可直接噴入氣管,免卻病者每天打針之苦。同年10月Exubera上市。在上市那天,各大股票行都一致看好,說得它簡直是人類進化史中的一個里程碑,認為它能為藥廠獲得巨利,因為糖尿病人自始只須輕輕鬆鬆將胰島素吸進身體,不需再受打針之苦。華爾街更預測它每年銷量至少可達10億美元。不過,事與願違,去年藥廠決定停止推廣,原因是推銷了好幾個月,才賣出不到2億美元,太少了。

  糖尿病是一個糾纏不清的健康大敵,涉及高血壓、心臟病、血管硬化、腎衰竭、血管異生、視網膜病變,還有,血管閉塞、中風。有沒有特效藥對抗糖尿病?對不起,至今還未有。就以目前很暢銷的Glitazone一類藥來說,例如,Rosiglitazone(格蘭素藥廠的Avandia),它的主要作用,只不過是透過增強一個叫PPAR gamma的轉錄因子,令身體內的幹細胞搖身一變,成為可以儲存脂肪的脂肪細胞Adipocyte而已(Proc. Natl. Acad. Sci., Vol.105, pp.1226-1231)。這好比是增加多一些「倉位」,把糖屯積起來,不想辦法善加利用,結果只會愈積愈多,毫無建樹。又像是一位投資顧問,只懂得叫人把資金(血糖)存放在儲蓄戶口(脂肪細胞);銀行水浸,但百業蕭條。所以它完全不是一個正確地解決糖尿病的藥。至於另一個叫Glucophage的藥(科學名稱Metformin),更是有副作用,長期服用,會大大增加癌的發病率(Diabetes Care, Vol.29, pp.254-258)。請注意,重點是「長期」。每一粒藥雖有固定的劑量,每次服藥,分量必定比較治療的需要高出一點點。本來,輕微超額不應該有明顯的副作用,但藥終歸不是食物,吃得多了,「小數怕長計」。尤其是藥廠本來最多只曾做過六個月的副作用測試。長年累月地吃藥,沒有副作用幾稀矣。

  這便要提到補健食品。既然是食品,當然可以天天吃。不過要注意,尚須吃得其所。舉一個例,葡提子素Resveratrol可抗衰老(Cell, Vol.132, pp.171-176)。但單是服食葡提子素,無論是天然的(葡萄酒)也好,或人工提煉的精華也好,大部分會是泥牛入海,無影無蹤,因為走進了人體,去到肝,肝細胞會擺大烏龍,在排毒時順便也排走了葡提子素。我提倡服用補健食品,須以複方形式。以葡提子素而言,可加進洋蔥內的五羥黃酮護駕(Quercetin),同時再借助從蕎麥提取的輔酶Coenzyme Q-10,加入後可幫助胰細胞生產能量分子ATP。若要更完美,可以再加進維他命B3,因為它可以增加高密度(好的)膽固醇High Density Lipoprotein。四樣東西當然須以適當分量搭配,才能產生最大功效。

Thursday, March 27, 2008

代胰島素

  中國水墨畫中的流水、煙雲、瀑布,往往不須著墨,只是留一片空白,用旁邊的山石等烘托出來。這些「留白」其實並不空,水像在流、煙雲在瀰漫,瀑布有沖下來之概:有了它們點綴,整幅畫更具生氣。這種畫中意境,可用之於室內陳設。一般人只想到在居室中放進自己喜歡的東西,愈多愈好,直至放不下,才後悔當初囤積,開始想到要將多餘的東西清理掉,騰出「空間」。

  畫中的「留白」與居所中的「空間」,可以比擬人生中一些不可缺少的「虛」。所謂「虛懷若谷」、「虛室生白」,先有內心的空間,才能去到相應的實境。這個道理,說起來好像是老生常談,但現實中不少人真的忽略了。在「沒有」之時,當然須爭取,例如肚餓,自當覓食充飢,但一旦「有」了,絕不應貪得無厭:過分得來的東西愈多,留下的空間愈小。食物如是,錢財也如是。

  在美國有一個電視遊戲節目,叫最大的輸家(The Biggest Loser),參賽者爭取的,是「失」不是「得」。失什麼?是體重。每一位嘉賓都在二百五十磅以上,較量下來,減肥能減得最多者勝出。為什麼身體可會有那麼重?身體從食物中吸收了很多糖,但又不捨得將多餘的糖排出,乃透過胰島素,將糖轉為脂肪,儲存起來。長此以往,脂肪細胞「爆棚」,再不能容納更多的脂肪,便會開始不聽命於胰島素,達致所謂胰島素抗拒(Insulin Resistance)。但血中糖量仍然高企,刺激胰島素供應不斷;不需多久,胰細胞便因操勞過度而死去。身體中應有糖的地方沒有糖,不應有糖的地方則太多,引致多方面的失調,統稱為糖尿病。糖尿病患者病趨嚴重時,須每天替自己注射皮下針,以補充胰島素之不足。

  為什麼身體需要胰島素?因為憑胰島素幫助,細胞才能吸收血糖。細胞表面有一支支的胰島素接受體,去兜截血中的胰島素。捕捉到後,會產生一個生物訊息,我們稱之為酶。激酶從細胞之外,傳進細胞內,促使細胞在它的表面,豎起一個叫GLUT-4的接受體;這個接受體繼而把血糖拖入細胞,成為細胞食糧之一。學者於是想到,大可直接用藥刺激那個激酶。這樣做,可完全省卻注射胰島素,改為「吃」胰島素代用品(Insulin Mimetic)。這一類代用品正在積極研發中,很快便會問世(J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol.323, pp.579-585)。另一方面,有一個可以直接增加GLUT-4的健康食品:杞子(Yakugaku Zasski. Vol.125, pp.981-988)。在一個小兔的實驗中,證實杞子還能降低三甘油脂(Triglyceride),增加高密度(好的)膽固醇(High Density Lipoprotein)(Life Sci., Vol.76, pp.137-149)。

Wednesday, March 26, 2008

隔靴搔癢

  在從前農村,芸芸新年揮春中,「添丁發財」不可少;家中多了一口男丁,也就是多一個人幹活,比發財更好。到現在的社會,以「添丁」祝願者不多,「恭喜發財」,直截了當,更能討人歡喜。但在某些人眼中,開口閉口說錢,未免銅臭味太重,雖然「其心實竊喜之」,最好還是不太露形跡為上,於是改說「從心所欲」,給你一張簽了名沒有金額的支票,你想要的,自己填上去可也。

  這正像是一些吉祥擺設,與其是「福」或「祿」或「壽」,倒不如放一件「如意」,將一切願望都涵括了。「如意」本來是搔癢的器具,又叫「不求人」,主要拿來搔背。背上痕癢,亟想搔之但不可及,用這東西馬上解決,豈不快哉!

  問題的癥結,在於是否能夠「搔得到癢處」。有不少藥,藥效無疑是足夠的,所慮者,是能否劍及屨及。以抗癌為例,有一個想法,何不研發抗癌疫苖?一切疾病總有起因,若能在病情尚淺,甚至在未發病之前,先發制人,當可事半功倍。利用疫苗,先給身體中的軍隊(免疫系統)來個軍事演習,若真的有敵人(細菌病毒)入侵時,自有抵抗之力。於是,藥廠投進了不少資金,用以研發一種能夠增強防癌免疫的藥,而且恐怕免疫細胞不夠「惡死」,以催谷藥效為主要目標。但問題的關鍵,不是在於免疫細胞是否亢進,而是視乎免疫細胞能否攻入癌的腹地。換句話,這是一個「物流」的問題。就以目前一個頗「流行」的抗癌藥Avastin 為例。這是一個針對血管內皮生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)的抗體。由於抗體的體積太大,不能有效地滲透進癌塊,因此,這個藥極其量只能阻止癌塊繼續增大,而不能令其斷尾。

  另一方面,在這幾年中,有商人大力催谷一些據說可以「增強免疫」的健康食品,特別是靈芝、雲芝一類。可是,他們大有可能是「捉錯了用神」。這得先稍稍解釋細胞向免疫系統「求救」的程序。在碰到敵人(細菌)時,細菌的毒素,會刺激血管壁內皮細胞,於是細胞馬上「打九九九」,也就是伸出一個勾(一個屬蛋白質叫ICAM-1的接受體),去兜住免疫細胞表面的LFA-1。這個過程,有點像輪船靠碼頭時,水手拋出一個繩圈去套住碼頭上的鐵柱。這樣,免疫細胞便會鑽出血管壁,向細菌進軍。ICAM-1這接受體不但能召喚免疫細胞,還會「教路」,指引它們應在血管哪一點「攝」位,始能從血管壁內皮細胞之間的空隙,閃身走出血管,去到敵人的所在組織。可是,癌細胞卻懂得分泌內皮素,後者抑制血管壁的ICAM-1。沒有ICAM-1指引,「火遮眼」的免疫細胞便呼嘯而過(Nat. Med., Vol.14, pp.28-36)。不少健康食品的功效都不弱,但往往搔不到癢處。

Tuesday, March 25, 2008

干脆

  茶餐廳可說是香港的特色之一,現在甚至能出洋,在中國國內城市和外國一些有華人的地方,開始紮根。有人拿這個做研究題目,由歷史演變,說到文化內涵,論物議事,旁徵博引,洋洋灑灑,漪歟盛哉。以我看,香港茶餐廳興起的原因,不外乎四個字:「務實」和「干脆」。須知茶餐廳內,並沒有侍者。在英美,侍者乃waiter。Wait的意思是等候;侍者的工作,是隨侍在側,看顧客的舉止眼色,應顧客的指使召喚,恭敬從命,躬體遵行。所以,在「高級」餐廳,有「服務費」之設。茶餐廳內的伙記,服務對象乃是老闆,不是客人。他代表老闆替顧客登記食物,做好了放在客人桌上,吃完後拿走。你進來的時候沒有帶位員,要走也不會遞上賬單,桌上有紙條,登記吃了的東西,自己去收銀處付款即可;明碼實價,乾淨俐落。要吃喝什麼,我自拿來,不會惺惺作態;再光顧與否,悉隨尊便,何必低首下心?店方務實,顧客干脆,止此而已。

  有很多事物,若太注重形式,無異自設一副枷鎖,例如貨品說明書,不會在文字上搞什麼花巧,能說得清楚明白便成。張景岳解說「補中益氣湯」,說什麼「善補陽者,必於陰中求陽;善補陰者,必於陽中求陰」,玄之又玄。務實的方法,是用不同的動物實驗模型,去界定這個方劑的臨床功效。日本人研究「漢方」(Kampo),發現Hochu-Ekki-To(補中益氣湯)可以治療皮膚敏感(Int. J. Tissue React., Vol.26, pp.113-117)。日本學者又借用各種動物疾病模型實驗,把多個中藥方劑重新定位(Re-positioning)。隨手拈來的例子:用茵陳蒿湯(Inchinko-To),以治療肝硬化(J.Hepatol, Vol.41,pp.584-591);用十全大補湯(Juzen-TaiHo-To),對付子宮內膜癌(Oncol. Rep., Vol.15, pp.1133-1136);用鉤藤散(ChoTo-San),改善老人癡呆徵狀(Biol. Pharm. Bull., Vol.28, pp.744-746)。

  西藥也有多個重新定位的個案。最為人津津樂道的是威而鋼(Viagra);本來是用來降血壓,但無心插柳,成為第一種治陽萎的藥。另一個新鮮出爐的例子,是一個叫Ixel的抗抑鬱藥。藥廠本來的計劃,是在1998年將它在奧地利上市,一間美國小藥廠Cypress Biosciences買入了美洲的發展權,將它包裝成為一個治療纖維肌肉痛(Fibromyalgia)的藥,並在2007年底取得了FDA的批文。在九十年代初,我在陶氏化工屬下藥廠研究一個對付血管硬化的概念藥,一直都未能得到公司青睞。現在Melior把它買入,包裝成為一個治療小便失禁的概念藥 MLR-1045。格蘭素( Glaxo SmithKline)把一個叫Buproprion的抗抑鬱藥,包裝成為戒煙藥,商業名稱叫Zyban。輝瑞( Pfizer)把一個本來用來醫治高血壓(叫Minoxidil)的藥,改裝為治療禿髮的Rogaine。

Friday, March 21, 2008

糖尿病與失明

  在香港荷李活道的古董店,經常看到中國人從前用的一些枕頭,長方形,像是一個盒子,有用木造的,也有用瓷,聽說更有採用金屬或石頭做原料的。我從沒有試過枕著這種東西睡覺,想像中不會怎樣舒服。正如其他中國古時木器家具,大都是硬邦邦的。王世襄先生是明式家具的研究及收藏大師,多年來不但搶救了不少古代家具,更搜集了大量資料,有系統地以多篇論文詳盡介紹。在他的《明式家具珍賞》一書中,有紫檀大畫案、黃花梨月洞門架子床,都是「重器」木頭製成,甚至展示的一些質樸簡潔民間用品,用的也只是櫸木;藝術風格淳樸洗煉,自是不在話下,但以現代人眼光看來,若真的在日常生活中使用,舒適程度稍欠。

  相比之下,現代人用的例如床褥,舒服得可真會把人寵壞了。設計方面,不但為身體與床之間提供了緩衝,還控制了局部緩衝的力度。這好比人體中的膠質。膠質的結構,像三條糾纏在一起的螺旋麻花(Triple Helix),三者之間,有一些「甫胺酸」,將其位置固定。在受到壓力時,膠質會稍稍變形將壓力卸去。假如沒有甫胺酸把這「彈弓」固定在一起,膠質很容易會失去彈性。是什麼東西幫助這個固定的過程?答案是維他命C。因此,若身體缺乏了維他命C,血管壁的膠質功能下降,血管動輒會受傷流血,尤其是流牙血或鼻血。另方面,多吃新鮮水果和蔬菜,可令皮膚更有彈性,正正因為維他命C能保持皮膚中膠質的功能。

  當維他命C被吸收,進入血液後,它並不會自動滲入細胞內,須有一個中介者(Transporter)SVCT,全名叫Sodium-Vitamin C Transporter(鈉7維他命C運送物)。在一個小鼠實驗中,研究員故意廢掉了SVCT的遺傳基因,結果,下一代小鼠在出生後,不到十分鐘就因肺衰竭而死去。原來,出生了的小鼠,體內肺小泡須立即開工,也就是吸取氧氣。可是,正當整個肺內幾十萬個肺小泡要開始膨脹以便吸收氧氣時,卻沒有SVCT去幫助吸收維他命C,懸掛肺小泡的呼吸網便會因缺乏膠質而倒下來。所以,請孕婦切記,要多吃新鮮水果和蔬菜。

  糖尿病者病情轉壞,會有失明之虞,這也與維他命C有關。原來,當光線投射到視網膜(Retina)時,會同時產生有害的氧自由基;因此,視網膜中必須屯積大量的維他命C,以便中和氧自由基。屯積的方法,是用一個叫GLUT-1的接受體,把血中的維他命C帶入視網膜。不過,GLUT-1同時也是負責吸收葡萄糖的接受體。所以,若血糖暴升,所有的GLUT-1都被血中的葡萄糖佔據了,便沒有多餘的GLUT-1去攜帶維他命C進入視網膜。於是,視網膜會被光能引發的氧自由基「燒傷」,以致衰竭(Invest. Ophthalmol. Vol.45, pp.1232-1239)。

Thursday, March 20, 2008

收乳

  中國古書中有一本叫《孫子算經》,相傳是在公元大約四、五世紀時寫成,但實際成書年代,後人不能稽考,更找不到孫子的生平記載。清高宗(乾隆皇)在編纂《四庫全書》之時,紀曉嵐曾為這書向皇帝呈上報告,追本溯源,最遠只能查到隋朝,也就是大約公元581年。這本《算經》所載的算題和解法,有包括現在中學生學的「雞兔同籠」問題,遠比西方來得早。書中卷一,開宗明義先說明一些度量衡制度,十分有趣。原來在中國,「長度」源自蠶絲的粗細,書中說:「度之所起,起於忽。欲知其忽,蠶所生,吐絲為忽。十忽為一秒,十秒為一毫,十毫為一釐,十釐為一分,十分為一寸,十寸為一尺,十尺為一丈,十丈為一引;五十尺為一端;四十尺為一疋;六尺為一步。二百四十步為一畝。三百步為一里。」其中的「畝」應屬面積,所以可能是指正方形其中一邊的長度。

  長度屬「一元」、面積屬「二元」、體積屬「三元」,「元」指dimension,這是大多數人都知道的。實際上,世上的事物幾乎全部都具「長闊高」三元,只是我們有的時候只算二元或一元而已。例如說:「房子有多大?」答曰:「一百平方呎。」是忽略了高度和空間。有沒有東西真正只得二元?有,例如影子。

  正正因為計算面積的時候我們捨去一元,只算二元,所以有造成「誤象」的可能。舉一個例,一卷廁紙的面積有多大?你不會被它卷起來的樣子蒙騙,要拉開來計算才對。腸壁面積也如是,雖然量一量已有約二十七呎長,但遠遠不止,因為上面還有摺窩(Crypt),若拉直了攤開來,面積倍增。其中負責吸收營養的細胞,叫腸上皮細胞(Enterocyte);負責分泌消化酶的細胞,叫酒杯形細胞(Goblet Cell);前者直接與食物接觸,長期被食物磨擦,很容易因而受傷,甚至死亡。在正常情況下,駐守摺窩凹陷位置的幹細胞(Stem Cell)會造出新的腸上皮細胞,去修補因磨擦而受損的腸壁。在這方面,科學家一直不明白,簇新在摺窩中造出來的腸上皮細胞,到底是怎樣「爬」出摺窩,去到受傷部位的。

  現在,一組在濟南山東大學醫學院的學者,與另一組在芝加哥西北大學醫學院的研究員,合作找到了答案。曾患絞腸痧的人可能知道,要減低痛楚,可以飲一點點熱奶,之後舒服一些。原來,奶中有一個奶脂蛋白-上皮細胞生長因子8(Milk Fat Globule-EGF8, MFG-E8)。幹細胞衍生的腸上皮細胞,若碰到MFG-E8,受其刺激,能從摺窩中爬出來,去代替受損的細胞(J. Clin. Invest., Vol.117, pp.3673-3683)。產婦哺乳一段時期後,一旦停下來,滯留在乳房中的乳汁,內有轉化生長因子,可令乳腺萎縮;同時,其中的MFG-E8,會促使巨噬細胞把那些已死去的乳腺細胞吃掉。兩者攜手合作,完成收乳的工序。

Wednesday, March 19, 2008

銀翹散

  在公元1788年,清高宗乾隆五十三年,中國有一位名醫,叫吳鞠通,著了一本醫書,名為《溫病條辨》。溫病者,頭痛、微恙風寒、身熱自汗、口渴(或不渴而咳)、午後熱甚。在這本著作的第一卷〈上焦篇〉中,吳大夫提供了一個治療溫病的方劑,叫銀翹散,內有金銀花(1錢)、連翹(1錢)、桔梗(6錢)、薄荷(6錢)、淡竹葉(4錢)、甘草(5錢)、荊芥(4錢)、淡豆豉(5錢)、牛蒡子(6錢)。根據中藥的理論,金銀花和連翹清熱解毒,辛涼透表,為「君」藥;薄荷、荊芥、淡豆豉疏散風熱,透邪外出,為「臣」藥;至於桔梗、牛蒡子、甘草,宣肺袪痰,清利咽喉,竹葉甘涼清熱,生津止渴,為「佐」藥。

  從西方藥理學的角度來看,金銀花中的Luteolin(橄欖也含有這個成分)能夠對付多種細菌,尤其是很能入侵肺組織的Pseudomonas和 Clamydia這兩類(Biochem. Pharmacol., Vol.70, pp.1222-1230)。至於連翹,它的兩個主要成分Oleanolic Acid(橄欖中亦有)和Suspensaside,也具天然殺菌能力(Oleanolic Acid參考:Biol. Pharm. Bull., Vol.30, pp.1147-1149;Suspensaside參考:Chem. Pharm. Bull., Vol.30, pp.4548-4553)。另一方面,一些能引致肺炎的流感病毒,在甘草素(Glycyrrhizin)的影響下,會是難施其技(Antimicrob. Agents Chemother., Vol.41, pp.551-556)。進一步被金銀花和連翹殺死了的細菌和病毒,會刺激肺組織分泌黏液,因而造出痰。在這方面,桔梗中的Platycodon是一個袪痰劑(Planta. Med., Vol.68, pp.221-225)。還有,倘若細菌分泌的毒素已引致一個熱休克的反應,病情開始惡化,趨向成為敗血病,牛蒡子的主要成分Arctigenin可以抑制熱休克(Cell Stress Chaperones, Vol.11, pp.154-161)。

  銀翹散和另一個補健品「桑菊飲」相比較,兩者在用料上均採用連翹、薄荷、桔梗、甘草等,但是,銀翹散另加了金銀花、竹葉、荊芥、豆豉、牛蒡子,能疏風解表,主清熱解毒;桑菊飲加的則是桑葉、菊花、杏仁,疏散風熱,主宣肺止咳。除了上述的好處,對患有肺氣腫的病人而言,銀翹散尚有一個非常好的作用。這便是能防止肺結痂(Phytother. Res., Vol.21, pp.251-258)。有一位讀者的舅舅患了嚴重肺氣腫,我提議他飲銀翹散,有補充食療之效。即使他的醫生不贊成用乙醯半胱胺酸N-Acetyl Cysteine去消炎,我相信他對溫和的補健食品,應不會反對。戒不了煙、在煙癮驅使下不得不吸煙者,銀翹散可以「守門口」,減少煙油引起的發炎反應。另一方面,有一個化療藥(叫Bleomycin)具肺結痂的不良副作用,病人可以試服用銀翹散,以防止結痂。

Tuesday, March 18, 2008

市場競爭

  在《教父》電影中,四十年代的黑社會頭子,經過多年經營,建立了龐大的人脈網絡,手中能控制影響的,不獨是政客,更有法官。有一個土耳其毒販走來,謁見教父,邀請他參與販毒生意,說是除了需用到他的財力,更重要的,是希望能得到他的庇蔭,以能避免與當權者正面衝突,讓生意有生存的空間。教父召集家人商議,應如何應對?送上門的賺錢機會,要不要錯過?軍師說,我們憑窩娼聚賭,賺了多年的錢,正是有財有勢,往下應可安枕無憂;但毒品這東西,是明日之星,從中可得的利潤,多到不可想像,黃業賭業與之相比較,只屬小兒科。這不是片面的利潤問題,是我們整體將來的安危問題,因為一旦販毒者去到財雄勢大的地步,再不會有我們立足之地。

  做生意可真不容易,尤其是在今天,市場瞬息萬變,每一天都有新的東西走出來,稍一不慎,可以萬劫不復;須將整個宏觀策略,加以詳細考慮。以製藥而言,單是降膽固醇一種藥,已十分令人頭痛。不但市場飽和,沒有再發展空間,更甚的,是兩大藥廠施貴寶( Bristol-Myers Squibb)和默克(Merck)的Pravastatin和Simvastatin藥(商業名稱Pravachol和Zocor),專利分別在2006年4月20日和2006年6月23日已屆滿。立竿見影,本身的利潤既大減,更殃及池魚,因為很多本來服用輝瑞( Pfizer)的Atorvastatin(商業名稱Lipitor)病患者,都改了吃非專利的平價藥。至於癌症,目前FDA批准做臨床測試的抗癌藥,一共有五百六十多種。各藥廠除了要脫穎而出,研發一些更好的藥,尚要拚命去找病人。

  怎樣才能增加一個藥的市場力量?方法之一,是增加用藥的範疇,例如證明某一個藥不但可以治療A病,還可用於對付B、C、D等病。在某一個藥上得到批文之後,藥廠仍繼續漁翁撒網,一方面教推銷員游說醫生,自行Off Label開方,去治療其他病症;另一方面,做多一些另類測試。默克藥廠在2006年10月推出一個叫Vorinostat(商業名稱 Zolinza)的抗癌藥,當時 FDA只批准用這藥去治療皮膚性的 T細胞淋巴瘤,但藥廠尚不竭地做其他癌症的臨床測試,例如間皮瘤(Mesothelioma),已去到第三期測試,此外是前列腺癌,做第二期測試,還有骨髓瘤(Myeloma),剛在做第一期測試。更厲害的一著,在於 Vorinostat本身的藥效,能針對組織蛋白去乙醯酶(Histone Deacetylase, HDAC),至於HDAC則在身體中免疫系統「自己打自己」(也就是所謂「引發自體免疫」)這方面,證實有舉足輕重的影響,大有可能是克服自體免疫的關鍵(Nat. Med., Vol.13, pp.1299-1307)。因此,在理論上,Vorinostat有可能可以治療紅斑狼瘡、牛皮癬這類疾病。果真如此,「錢」途無可限量。

Monday, March 17, 2008

降膽固醇

  在汽球中注滿水,用兩隻手指提著,跟著,拿一根針,在汽球上一戳,結果怎樣?答案很簡單,人人都能猜到,汽球破了,水流出來,濺向四方,最後落在地上。再用一個極快速(能照極慢鏡頭)的攝影機(一秒鐘二千幅)把過程攝下來看看。針尖剛碰到汽球表面,把膨脹了的薄橡膠刺破,汽球的整塊「皮」,馬上向後縮,用的時間是以千分一秒作單位計算,縱是在這鏡頭下,也只是閃一閃,倏地不見了;懸著的兩隻手指下面,是通透的一團水,接著,水散開、下墜,掉在地上。

  在這個過程中,水落在地上所需時間,遠遠比較橡膠(汽球表皮)收縮要慢得多。在化學變化中,這「較慢」的步驟,叫決速步(Rate Determining Step, RDP),是整個起承轉合中的絆腳石。如果要令整體加快,必須在這環節做改善工作,但一般不易為。例如從前製襪,基本上只有兩個步驟。第一個是織,第二個是縫。織者,織出一個圓筒,可以百分百用機器完成,也就能加快;但須用人手操控另一機器,個別地將圓筒的前端縫密,這才成為襪。這步驟快不了。

  身體中每一個機制的施行,都包括一連串的工序。若想增強或抑制該機制,理所當然,是去針對其中的RDP。在七十年代,默克藥廠(Merck)的科學家找到肝細胞製造膽固醇程序中的RDP,此乃一個叫HMG-CoA Reductase 的還原酶。若能抑制這個還原酶,細胞便造不出膽固醇的前身(叫Mevalonate);另方面,透過抑制劑可以降低血中的膽固醇。默克在1976年獲得批文,出售第一個用這構思的降膽固醇藥,叫Lovastatin(商業名稱Mevacor )。

  在今天,已多了好幾個同類的藥,但它們一般都會引起肌肉痛及肌無力。原來除了抑制上文所說的還原酶,這種藥還可以提高細胞內另一個叫萎縮酶(Atrogin)的生物催化劑。細胞內有一個垃圾處理系統,叫蛋白酶體(Proteasome)。每當細胞製造了一些有問題的蛋白質,細胞便會動用蛋白酶體,把錯體的蛋白質分解,像是織冷衫織錯了,拆掉還原成為原來的毛線。若蛋白酶體的功能被這種藥提高了,導致蛋白酶體過激,後者會開始分解肌肉,造成疼痛(J. Clin. Invest., Vol.117,pp.3940-3951)。要應付這弊端,可以吃葡提子素(Resveratrol),中和降膽固醇藥的副作用(Cancer Res., Vol. 66,pp.7348-7354)。

  另一方面,與其服用降膽固醇藥,又昂貴又有副作用,不妨考慮用黃連素去降膽固醇(可參看中國科學院和北京協和醫院的研究員發表的報告,載於Nat. Med., Vol.10, pp.1344-1351)。香港各中藥店都能買到黃連素,價錢並不貴。