Thursday, May 31, 2007

食飯唔飲湯

  花粉熱(Hay Fever)這名稱可能不是從英文譯過來,而是與病因切合,因為Hay並非花粉,是稻草。花粉被吸進肺後,肺中的免疫系統會分泌E型的抗體(IgE)。這一類抗體若附上在肺組織中肥大細胞(Mast Cell)上的IgE接受體,可令肥大細胞分泌組織胺(Histamine),後者透過氣管平滑肌上的組織胺接受體,會令平滑肌收縮;於是便會引致呼吸不順。一般症狀,與感冒相似,嚴重者有可能會演變成鼻竇炎、哮喘或耳部感染。紓緩呼吸之法是服用一類叫抗組織胺(Anti-Histamine)的藥,阻止組織胺產生作用。現在,市面上可以買到幾種不須醫生處方的抗組織胺藥,例如Benadryl(學名Diphenhydramine)、Tavist(學名Clemastine)、Dimetane(學名Brompheniramine)等。尚有一個收鼻水的傷風素,其中的一個主要成分,也屬抗組織胺藥,叫Chlorpheniramine。上述這四種藥都有一個副作用,可令人昏昏欲睡,因為它們能穿越血腦屏障(Blood Brain Barrier),藥力直接上腦。另外一個不太嚴重的副作用,是令服藥者口乾。至於為什麼會口乾,學者最近才知道其原因。這個發現過程有點迂迴曲折,涉及精神分裂症(Schizophrenia)。

  目前精神科醫生最常用的抗精神分裂藥,是一類統稱非典型抗精神病藥(Atypical Antipsychotic Drugs, AAPS),例如Clozaril(學名Clozapine)。AAPS有一個很奇怪的副作用,它能令服藥者的胃口大開,去到暴食(Hyperphagia)的程度。以前,醫生並不太著意這問題,以為當一個人的精神回復正常後,很自然地應會想吃東西。不過,由於暴食的結果是糖尿病,學者便開始研究暴食的原因。首先想到,一個人的食欲主要是由滿足素(Leptin)來決定。當食物中的糖被吸收到血液後,血糖會刺激脂肪細胞分泌滿足素,後者進入腦的下丘腦(Hypothalamus),「製造」出一個滿足的感覺,胃口從而慢慢消失。在機制上,滿足素是透過刺激下丘腦中的星形細胞,分泌組織胺。組織胺附上了處於神經細胞上的組織胺接受體;之後,細胞內負責監視能量儲備的一個叫AMPK的激酶便會鬆弛下來。這樣,腦組織便發出一個訊息,說「吃飽了,不必再吃了」。

  在這方面,抗抑鬱的AAPS有一個阻擋組織胺的副作用。因此,即使已吃了很多東西,身體中也分泌了滿足素,但因組織胺無法接觸神經細胞上的接受體,大腦便衍生不出飽的感覺。另一方面,本來組織胺會增加飲水的意欲,但服用了AAPS或抗敏感藥後,也不想飲水,於是便會覺得口乾了(Pharmacol. Biochem. Bahav. Vol.79 pp.189-198)。

Wednesday, May 30, 2007

好的副作用

  香港雖是所謂「石屎森林」,但與一些野生動物隔得並不遠,例如不時都有蛇闖入民居的新聞,要勞動「蛇王」出手請牠離開。有一位的士司機告訴我,曾在南區駕駛時,路燈下看見前面橫著一根大水管,心想要移動它可得很吃力,還是在其上駛過,顛簸一下也就算了,虧得如此,因駛近才知原來是條大蟒蛇。

  毒蛇的毒液之所以能殺人,是因為它能干擾人體某些重要的功能,例如令血壓突然降低。在六十年代,在英國皇家手術學院做研究的John Vane,發現在一種叫Pit Viper的毒蛇體中的毒液,可以令動物的血壓下降(Faseb. J. Vol.17 pp.788-789)。這個發現在當年並沒有令人「驚豔」,一直到七十年代初,施貴寶藥廠(Squibb,現在叫 Bristol-Myers Squibb)的科學家,改良了毒液中的降血壓成分,發明了一個叫Captopril的降血壓概念藥。在1981年6月,FDA批准這個商業名稱叫Capoten的藥上市。這個藥在市場中獨步十五年,專利期在1996年2月才屆滿。

  Captopril的機制,是針對一種在肺組織內的生物催化劑(酶)的功能。簡單地說,先是脂肪細胞分泌一個叫血管緊張素原(Angiotensinogen, AT)的蛋白質,之後,腎細胞利用腎素(Renin),將它切去一點點,成為血管緊張素一(Angiotensin 1, AT-1)。對血管來說,這屬「清風明月」,與它無關。但當肺微絲血管上的血管緊張素轉換酶(Angiotensin Converting Enzyme, ACE)再將AT-1切去一點點,將它轉為AT-2後,這東西卻不可輕視,因為它會令血管收縮,導致血壓上升。Captopril是一個可以抑制ACE的藥。在二十年前,它一度曾是一個很暢銷的降血壓藥。現在,醫生一般改用默克藥廠(Merck)的Losartan(商業名稱Cozaar)。Losartan不同Captopril的地方,主要是它能阻止AT-2接近血管壁上的AT-2接受體。用一個生活上的例子,如果AT-2是一條籐條,Captopril便是一種干預生產籐條的藥;至於Losartan,則是一件鐵布衫、金鐘罩,縱是籐條打下去,被打的人完全沒有感覺。現在,學者發現Losartan竟然有一個相當不錯的副作用,它可以防止腎盂硬化(Glomerulosclerosis)。很多人在換了腎後十年左右,腎盂會慢慢硬化,最後整個腎便衰竭。一組在重慶第三軍醫大學的學者,發現Losartan可以治療已在慢慢硬化的腎(Chin. Med. Sci. J. Vol.20 pp.231-236)。在進一步研究Losartan抗硬化的機制時,發現原來它有一個能廢掉轉化生長因子(Transforming Growth Factor, TGF)的作用。TGF除了能促進組織硬化,還會抑制肌肉康復。

Tuesday, May 29, 2007

慢條斯理的運動

  不久之前,一位小學生在運動會中猝死,死因是心衰竭。這麼年輕的孩子,身體機能理應健全,怎會有心臟病?難道運動可以危害健康?是不是他牽涉的運動太劇烈了?如果是的話,該怎樣選擇運動項目才對?慢條斯理的太極拳算不算是運動?外國人倡導的增氧健身法(Aerobic Exercise),又有什麼好處?

  先從心臟說起。心臟的功能,乃是令血液經血管在整個身體中運行,操作方法像一個泵,用壓力將血液推著走,所到之處,遍及全部組織,包括心臟本身。負責輸送氧氣和營養給心肌的血管,叫冠狀動脈。假如冠狀動脈堵塞了,再不能供應充分的氧氣及營養的話,心肌細胞會慢慢衰竭;用另一個更正確的說法,乃是細胞自滅(Apoptosis)。在自滅的過程中,假定先有十分一心肌細胞死亡,剩下的九成便要「捱義氣」,每一細胞都要做額外工作。這情況叫壓力超載(Pressure Overload)。為了要應付額外的工作量,部分的心肌細胞會漸漸肥大(Hypertrophy)。到了這個地步,心臟的功能便會開始走下坡,最終可能演進成心衰竭。增氧運動的理論,是憑著一些故意的快速運動,迫令心肌用最有效率的方法去生產能量,也就是「增氧」。在運動中,氧氣需求大增,吸進的氧氣不夠供應心肌細胞生產能量。這時候,一個叫缺氧衍生因子(Hypoxia Inducible Factor)會促使心肌細胞分泌血管內皮細胞生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF),催生新的微絲血管。這樣就達到目的了。心肌多了一些後備的血管,若冠狀動脈一旦堵塞,馬上有備用的支援,起碼不致令心臟頓然失去血液供應。不過,上述理論並不完善,因為忽略了血管緊張素二(Angiotensin 2, AT2)的考慮。原來,心跳加快和心臟加速排血,會幫助升高血液內的AT-2,後者會喚起本來正在沉睡的p53基因(Circulation Vol.114 pp.953-960)。p53啟動後,可抑制VEGF(Pediatr. Res. Vol.58 pp.549-556),令心肌細胞增多一些微絲血管的如意算盤功敗垂成。這也是為什麼心臟肥大後,慢慢會衰竭。

  太極拳卻沒有這弊端。慢條斯理的太極拳,不會令心跳加速,但因拉扯血管的平滑肌,催生VEGF(Conf. Proc. IEEE Eng. Med. Biol. Soc. Vol.7 pp.5053-5056),反而會幫助改善整個循環系統。因此,從心臟保健的角度,太極拳較增氧運動更能有效地在機制上改善血液循環,甚至在緊急關頭時助一臂之力,保持心肌的血液供應。

Monday, May 28, 2007

替細胞品質把關

  蛋白質(Protein)是生命的基礎分子,它最基本的作用在結構方面,例如毛髮、肌肉、器官等物質。其次是參與各式各類活動,包括調劑、運輸、催化、運動,甚至擔負起體內防禦和進攻的功能。蛋白質好比是一串鏈,用二十種不同顏色的珠珠相連而成。珠珠統稱為胺基酸。蛋白質可以短到只有四、五十個胺基酸,例如胰島素,也可以長到包含幾千個胺基酸。身體內大大小小的蛋白質約二萬五千種,各司其職,維持生命。比方,當身體飽餐一頓,吸收了糖分後,胰臟須分泌胰島素;換言之,胰細胞須製造胰島素這種蛋白質,一方面「派米」,將糖分派給細胞轉為能量,另一方面「儲糧」,將葡萄糖轉化成肝糖儲存起來。這蛋白質怎樣造?首先要有材料,也就是各種胺基酸,更重要的是須有一個排列各種胺基酸的藍圖,按圖索驥,將胺基酸組織起來。這些藍圖的名稱叫基因(Gene),全部集中在細胞的細胞核內。為了方便操作及儲藏,這二萬五千個基因會分別組合在二十三對的東西內,統稱染色體(Chromosome)。生命的延續,其實走不出如何複製這二十三對染色體。

  若複製的過程中出了差錯,往往會造出一些會妨礙整體運作的「怪胎」;所謂癌細胞,一般就是這些怪胎,或源自怪胎。因此,細胞內有一個監察機制,一旦發現複製出現錯誤,便會想辦法修補。但若錯得太離譜,無法修補時,細胞自己會乖乖地啟動一個自我毀滅的機制,叫自滅(Apoptosis);負責執行這個監察機制的一類基因,叫癌抑制基因(Tumour Suppressor Genes)。現在已知道至少有十幾個癌抑制基因,例如p53、RB、PTEN等。所以,基本上p53這些基因能盡忠職守地「守門口」,不讓壞分子肆虐。但若碰到大量的致癌物質,比方,鹹魚和汽車廢氣等,壞分子排山倒海而來,p53可能會應付不來。另一方面,有時候癌細胞竟能先下手為強,廢掉了p53,之後「冇王管」,可以我行我素。

  既然p53可以克制癌細胞,若我們想辦法補充那些被廢掉了的p53,不就可以叫癌細胞自滅嗎?未必。因為癌細胞若能廢掉原有的p53,也可以廢掉補上的p53。在2003年10月,中國的藥檢所批准一間位於深圳的基因科技公司出售全世界第一個基因藥,名叫今又生(Gendicine)。這藥的功能是借一個病毒把p53基因送入癌細胞內。這個藥尚未做第三期(大型)的臨床測試,一些癌症專家認為還未有充分的臨床數據去支持發售今又生(Science Vol.314 pp.1232-1235),所以暫時不敢叫病人服用。

Saturday, May 26, 2007

糖尿病與乳癌

  蘇格蘭人的姓氏中,有一個很常用的字首Mc或Mac,意思是「的兒子」,所以麥當勞是「當勞之子」。麥當勞連鎖店現在愈來愈多,花式也層出不窮,若業務擴展至一個新領域,要採用新名稱的時候,每每用「麥」(Mc)為字首,塑造(coin)一個新字,以顯示相連關係,亦為取得專利保障之故。但這個字首本身當然不屬麥當勞專用,例如迪士尼卡通中有一個角色叫Scrooge McDuck,早在1947年就已面世。他是當奴鴨的伯父,乃「全世界最富有的鴨子」,除了視財如命,一毛不拔之外,還不斷鑽營。

  有錢又怎樣?香港人有一句說話:「錢並非萬能,但若是沒有錢,就萬萬不能。」這句說話套用在身體與葡萄糖關係上,是再適當不過的了。對細胞而言,葡萄糖便是鈔票,能夠變為能量。可是,若拚命攝取葡萄糖,很容易衍生出糖尿病;隨之而來,便是心血管發炎及硬化。再下去,心臟病、肝硬化、腎衰竭、中風等等嚴重問題一一出現。很多人不知道糖尿病原來還可以助長乳癌細胞增生。當血糖高企時,身體會把用不完的葡萄糖轉為脂肪,儲存在脂肪細胞內。若脂肪細胞再不能容納更多脂肪時,細胞便會分泌抗拒素(Resistin),將自己及其他細胞表面的葡萄糖接受體收回。結果,胰臟誤會血糖高企,加班製造更多的胰島素,引致胰島素過量症(Hyperinsulinemia)。胰島素的副作用之一,可透過刺激乳癌細胞表面的胰島素接受體,令癌細胞增生(Exp. Mol. Pathol. Vol.68 pp.124-132)。由於現在患上了糖尿病的人太多,藥廠自然想在他們身上打主意。最有良心的做法,是勸病人少糖多運動。藥廠在商言商,方針是大賣特賣一切可以增加胰島素分泌的藥。比方,有藥廠名Amylin者,生產一個針劑,叫Byetta(學術名稱Exentatide),這是一個叫GLP-1的蛋白質,注射進人體,可令胰臟分泌胰島素。雖然這個藥是針劑,而且會令病人噁心作嘔,但首季的銷售額竟然有一億四千萬美元。默克藥廠(Merck)不甘後人,趕快推出Januvia(學術名稱Sitagliptin),用以延長身體中一些自然產生GLP-1的作用。這個藥推出後,在短短一個半月內,營業額達四千二百萬美元。輝瑞藥廠( Pfizer)也趕快併吞一間叫BioRexis的科技公司,因為看中了這公司一個可以延長GLP-1的概念藥。其他如羅氏(Roche)、格蘭素(GlaxoSmithKline)、施貴寶( Bristol-Myers Squibb)等,都在做最後衝刺,希望可以分享GLP-1的大餅。至於胰島素會不會催谷乳癌,藥廠說,不一定,待真的證實可發生才算罷。

Friday, May 25, 2007

第一次長征

  要生孩子說難不難,說易不易。從前醫術不足,要成功把孩子生下來,母親冒極大風險。到今天,接生有專職產科醫生,一般都不須太擔心;但生與育之先,必要能成孕,在這環節,免不了聽天由命。在現實社會中,不孕的機會其實相當高。最普遍的不孕原因,是由於男方的精子有問題。一組丹麥學者做了一個研究,在十八歲的志願參與測試者中,發現竟然每五人中便有一人的精子不健康,造不出小孩(Hum. Reprod. Vol.15 pp.366-372)。這種情況,醫學上稱為次生育力(Sub-Fertility)。

  一個精子身負重任,要在有限的能量供應下,游過子宮這「汪洋大海」,希望可以把它攜帶的遺傳物質,送達從輸卵管姍姍而來的卵子。我們不妨「逐格」看看精子們這個艱辛的旅程。精子的「腳」,是一條比它身體長五、六倍的鞭毛,叫Flagellum。性交射精後,精子去到福地,如魚得水,馬上進一步活躍起來。在子宮頸黏液的刺激下,鞭毛內的粒線體像汽車引擎,立即「撻著」,燃燒的是儲存在精子內的膽固醇,將其化為能量,推動鞭毛向前,開始長征。一路進發時,前面並非康莊大道,精子須不停「執生」,靠敏捷的身手,左閃右避,轉彎打滾,像耍雜技,目的是不要迎面撞上駐守在子宮內的白血球。在女方身體中的白血球而言,這是一個拚命「抗敵」的時刻。試想想,突然之間,數以百千萬計的精子湧入子宮,全是像外星人的侵略者,白血球「看」到它們,怎能不奮勇殺敵?精子縱是蜂擁而上,數目怎樣也比不上白血球,須以一敵百。這個像電影《碧血長天》的搶灘行動,是一場「驚天地、泣鬼神」的生命之戰。精子冒死前進,找尋它的烏托邦,才可以把自己的「種」延續下去。若以平均每一次射出四千萬個精子計算,能夠從子宮頸游過生死海(子宮)到達彼岸者,碩果僅存,可能只是兩個位甚至單位數目,生存機會低至千萬分之一。精子若能遠遠走近,開始感受到卵子分泌的趨向素(Chemokine),會更發狂地製造能量,爭先恐後進入卵子外圍的Zona Pellucida。在那裏,受到了黃體素(Progesterone)的刺激後,精子打開前蓋(Acrosome),好讓精子內膜能溶入卵子的內膜(Oolemma)。到此,大功告成,另一道輪迴開始。在自然的生育過程中,這是必然現象,每一個人的生命,都是從一個強而有力、死裏逃生的精子衍生出來。追溯上去,全靠父親充分賦予各種元素,尤其是鈣質,雨露勻施,支持精子們在漫漫路上,能用粒線體不停地生產能量,奮力前進。

Thursday, May 24, 2007

心臟肥大

  一八九四年中日甲午戰爭,中國大敗;翌年定和約,是為《馬關條約》,割讓台灣及遼東,賠款二萬萬両。消息傳至國內,一些正在北京應試的舉人群情激憤。四月,康有為、梁啟超寫《上今上皇帝書》,十八省舉人響應,一千二百多人連署。五月,康、梁二人帶領,數千人集都察院門前請代奏。這是歷史上著名的「公車上書」事件。當其時,君主一人專政,包圍他的多是奸佞之臣,下情無法上達。奏書中有云:「上有德意而不宣,下有呼號而莫達。同此興作,並為至法,外夷行之而致效,中國行之而益弊者,皆上下隔塞,民情不通所致也。」在今天的自由社會,統治階層自非獨裁,一般決策也承順民意,請問你,是否尚存「上下隔塞,民情不通」的情況?可能你會馬上說「有,不少地方都有一些惡霸,不但殘民自肥,還噤口不許外揚,以假象隻手遮天,不就是將民情真況蒙蔽了嗎」。其實你說的只對了一小半,忽略了極之嚴重的另一大半。君不見,現在世界到處都有不少媒體,各懷鬼胎,顛倒是非黑白。唯一分別者,乃是被騙的不再是孤獨之君,而是廣大之民。觀乎此,僻處一角的土豪,大可引用《賣柑者言》說:「世之為欺者不寡矣,而獨我也乎?吾子未之思也!」

  在人體中,一般細胞都有接受體(Receptor),主理的是內外溝通的工作。當細胞的接受體「收到料」,比方,巨噬細胞表面的TL接受體,接觸到細菌分泌的毒素,便會將這個訊息,透過一連串的訊息蛋白質,傳入細胞的總部,也就是細胞核。這個屬細胞核心的「皇帝內苑」,並不是什麼東西都可以隨隨便便進入的。有資格進入細胞核,影響核心遺傳物質的蛋白質,統稱轉錄因子(Transcription Factor)。例如,負責傳達免疫訊息的轉錄因子,叫NF kappa B,新陳代謝的叫PPAR等,至於傳達細胞增大或增生訊息的轉錄因子,則是Beta-Catenin。若細胞不想肥大或增生,便會廢掉Beta-Catenin;方法很簡單,只要在其上貼上一個燐酸標記,Beta-Catenin便會被分解掉。負責貼燐酸標記的東西,是一個叫GSK3 Beta的蛋白質。所以,防止心臟肥大(步向心衰竭的第一步)或防止癌變的方法之一,是設法增強GSK3 Beta,令Beta-Catenin沒有好日子過。現在一組在賓夕凡尼亞州大學的學者,發現只要抑制組織蛋白去乙醯酶(Histone Deacetylase, HDAC),便可以防止心肌肥大(Nat. Med. Vol.13 pp.324-331)。什麼健康食品可以抑制HDAC?花椒油也(Cancer Biol. Ther. Vol.5 pp.305-309)。

Wednesday, May 23, 2007

師父出山

  有一個益智問題,考考你:你站在地上,雙腳不動,手拿一枝筆;用什麼方法,可以在雙腳外畫出一個最大面積的圓形?答案很簡單,蹲下來依著雙腳的長度,團團圍著畫成一個圓圈即可。你說,這個圓哪可算最大,而且不是在雙腳之外。我說,你試幻想自己能走上太空望地球。像是一個皮球,若在上面畫一個圓圈,線的兩邊同時會形成兩個圓形。我現在畫的這個圓也是一樣。你只看見雙腳踏著的小圓,忽略了線外的大圓。大圓涵蓋的,是整個地球的面積,是不是最大?

  再來另一個小孩子的益智問題:什麼人是不會患上任何癌症的?答案是「死人」。

  小孩子的玩意當然不可認真。但原來真有一些人是一定不會罹患癌症的,這些乃是尚在母體中的胎兒。現在一般的理解,癌症其實是錯體的細胞(癌)在增生,像是一小撮不良分子在造反,如果是惡性的,終於可會革了整個人的命。有趣的是,儘管胎兒的細胞不斷增生,但好像有一個總設計師主管著,增生活動有條有理,最終適可而止,造出一個活潑可愛的嬰兒。不過,嬰兒出生後,很多監察機制便立即銷聲匿跡。這到底是怎麼一回事?

  遺傳物質中收藏了約二萬五千個蛋白質的藍圖。不過,這並不等於說每一個細胞隨時可以製造出任何一個蛋白質。原因是每一類細胞都只會造自己常用的蛋白質,並將其他無關重要的DNA鎖上。嬰兒在出生後,身中很多胎蛋白,例如甲胎蛋白(Alpha Feto-Protein, AFP),都會被鎖上。那麼,為什麼患有乙型肝炎者的血中可見帶有甲胎蛋白?這其實只是一個巧合。乙型肝炎病毒在想盡辦法「鑽」進人的遺傳物質時,不慎替已上鎖的甲胎蛋白解鎖。

  既然胎兒不會患癌,可否請「師父」出山,殺滅癌細胞?在一個人的成長中,先有的是胎兒,再有出生後的嬰兒,繼而兒童,終於成人。如果最先的胎兒(師父)有天賦抗癌的能耐,何不把「話事權」交回給它?也就是,具體而言,把已上了鎖的各種抗癌機制通通解開。胎兒用的鎖,叫組織蛋白去乙醯酶(Histone Deacetylase, HDAC)。想像中,只要能抑制HDAC,理論上便可以解鎖,之後,借胎兒的抗癌機制,消滅各種癌症。默克藥廠(Merck)在去年6月獲得批文,出售一個叫Zolinza(學術名稱Vorinostat)以治療惡性皮膚性淋巴瘤的藥,用的就是這個構思。不過,有一個健康食品,一樣可以抑制HDAC,此乃花椒油(Cancer Biol. Ther. Vol.5 pp.305-309)。

Tuesday, May 22, 2007

乙醯半肪胺酸

  廣東人說「妹仔大過主人婆」,喻喧賓奪主。像日本的糖果,包裝華麗,耗費不菲,往往比較貨品本身的成本更重,無他,想引誘你掏腰包而已。另一個更大規模、更本末顛倒的成本是廣告,有人說,在香港消費,每花十元,有三元是花在廣告上,三元給了商店的業主,三元是店方餘下的毛利,只有一元是貨品的實際價值。

  做藥是一本萬利的生意,但開發成本奇高。退而求其次,做健康食品,既不需研發投資,監管亦鬆,自是人人趨之若鶩。但容易做的生意,競爭不免會大,為了脫穎而出,於是大家一窩蜂在廣告方面大灑金錢,不要說喧賓奪主,以坊間出售的所謂健康食品而言,竟然不少是索性魚目混珠,以假亂真,「食唔死你,算你命大」。

  其實若要正正當當踏實地做生意,有不少健康食品是真的對人體有益,但成本並不高,大可以以平民化價格出售。舉一個例,骨髓中的幹細胞,可以搖身一變,變成紅血球或白血球,後者包括淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性細胞、嗜鹼性細胞、殲滅細胞及巨噬細胞。這個百變幹細胞還有一個驚人的伎倆:它能長生不老。任何年齡的男女,骨髓的幹細胞都能衍生上述各種血細胞。骨髓幹細胞中有一個很重要的秘密,這關乎細胞癌變、細胞衰老及上述的百變功能。在這方面,一組哈佛大學的學者,找到了一條打開這個秘密的鑰匙。原來,最關鍵性的東西,叫「叉頭盒O」(這是直接翻譯英文的Fork Head Box O,簡稱為FoxO)(Cell Vol.128 pp.325-339)。FoxO是何方神聖?它是一種主宰細胞影印遺傳物質DNA的轉錄因子。原來,每一個細胞內的DNA,在理論上,包含了約二萬五千份蛋白質的藍圖。不過,實際上,除非有「柯打」,細胞是不會隨隨便便製造蛋白質的。這好比一間茶餐廳的餐牌上列有幾十種飯菜,但若廚房收不到樓面伙計的「柯打」,廚師是不會隨隨便便地出產的。在這方面,轉錄因子好比是溝通兩者的「柯打」,一邊是樓面(細胞質〔Cytoplasm〕),另一邊是廚房(細胞核〔Nucleus〕)。回說FoxO。學者發現,若用生物科技的技術把FoxO廢掉,骨髓便立即會失去製造血球的能力。FoxO的功能是抗氧化。氧化好比是一所房屋失火。細胞失去了FoxO,便完全不能抵抗外界的氧化過程;長此以往,傷痕累累,形成老化(Ageing)。有一個叫N-乙醯半胱胺酸(N-Acetyl Cysteine)的健康食品,可以確保FoxO能正常運作。這樣好的東西,原來並不昂貴,只是「豆腐渣價錢」而已。

Monday, May 21, 2007

烏雞白鳳丸

  三國時的太史慈,有勇有謀,既忠且孝,一貌堂堂,有領袖之能,亦是神射手,雖然壽命不長,死時才四十一歲,一生卻沒有怎白費,見信於賢君,屢有建功,但在歷史上名聲,並不響亮。唯一較為著名的,是「太史當歸」的故事。當時曹操聞其名,寄一封信給他,以篋封之,內無多物,只放了小量當歸,寓意「應當來歸」,請他投誠歸復,傳為佳話。

  當歸(Angelica Sinensis)乃「婦女聖藥」,有「女性的人參」(female ginseng)之譽。用在成藥中較著名的,是烏雞白鳳丸,這是婦科補血、調經的經典中藥。根據《中華人民共和國藥典》一部、及《北京市中藥成方選集》,這個方子的君藥是烏雞(補血養陰)、當歸、白芍、熟地黃、川芎、人參、黃芪、山藥(補血養血);臣藥是生地、鱉甲、銀柴胡(滋陰退虛熱)、丹參(涼血除煩);佐藥是鹿角霜、桑螵蛸、攸牡蠣、芡實(固經止帶);使藥是甘草(補中益氣)。這個藥方包含了四物湯(當歸、白芍、熟地黃、川芎)和當歸補血湯(當歸黃芪);至於四物湯,本身是以《金匱要略》的膠艾湯(阿膠、艾葉、當歸、芍藥、川芎、甘草、地黃)變化而來。尋根究底,「當歸」應是烏雞白鳳丸的主要成分。《中華醫學雜誌》報道(Vol.76 pp.363-366),一組在重慶醫學大學胚胎系的學者,發現當歸中的多糖,能刺激骨髓中的幹細胞,製造更多的紅血球。武漢同濟醫學院的學者,最近在《中國中藥雜誌》上發表一份研究報告說,在機制上,當歸中的多糖能抓緊鐵質,因此能方便骨髓製造紅血球(Vol.31 pp.747-750)。

  日本學者研究漢方Kampo中藥,涉及補中益氣湯(日文稱之為Hochu-Ekki-To),發現這藥方可以透過減低E型抗體(IgE)而抑制皮膚的敏感反應(Int. J. Tissue React. Vol.26 pp.113-117)。這一個針對引起敏感反應IgE的作用,正是當歸的功能之一(J. Nat. Prod. Vol.45 pp.398-406)。

  婦女中並不是人人都適宜吃當歸。除了多糖,當歸也含有一個叫阿魏酸(Ferulic Acid)的化學分子。在去年出版的《歐洲臨床探討學報》(Eur. J. Clin. Invest. Vol.36 pp.588-596)上,一組在台北榮民總醫院中藥研究所的學者,發現阿魏酸能增加乳癌細胞表面的表皮生長因子接受體及甲型雌激素接受體(Estrogen Receptor Alpha),促進乳癌細胞增生。因此,患有乳癌者請小心,不服用烏雞白鳳丸為上,並須少吃加進了當歸烹調的食物。

Saturday, May 19, 2007

用糖尿病藥抗癌

  小時候作文,免不了用一些陳腔濫調,例如寫春天,「春天到了,到處生機勃勃」。為什麼說是陳腔濫調?因為用它的時候,沒仔細咀嚼其箇中含意,寫文章的人如是,看文章的人也如是。若是停下來,好好地想像一下生機如何勃勃,可能會嚇一驚。先看植物,每一棵樹每一根草都在生長,根在吸水,葉在取光;再看動物,熙攘的人,路上的狗,田中的牛,心臟都在跳,鼻孔都在呼吸,肌肉在動,眼珠在轉。整體而言,沒什麼是靜止的,包括沒生命的東西,例如水、光、塵埃。這都是能看見的東西,尚有看不見的,例如細胞,不停地在活動,繁殖、成長、新陳代謝。

  差不多人人都有一個模糊的概念,知道細胞的成長,是一變二、二變四;這樣下去,很快可去到天文數字。實際上當然並非如數字所示,因為過程中並非每一個環節都會是必然地圓滿成功的,也就是免不了差錯和損耗。

  身體中的細胞可分兩大類。第一類可以以肌肉作代表,是成長中的主要角色。一個人由嬰兒到小孩到成人,須不斷增生(Proliferation)肌肉細胞。第二類的細胞,是一些不會再增生但會演變成為具特殊功能者,例如視覺細胞、紅血球、分泌胰島素的乙型細胞等,它們另闢蹊徑,做的是所謂分化(Differentiation)。

  細胞怎樣控制增生或分化?原來,關鍵在於一類所謂轉錄因子(Transcription Factor)。轉錄因子專門負責催動一些生產蛋白質的機制,先把細胞中含特殊功能的遺傳物質(DNA),影印(轉錄)一個叫mRNA的副本,之後,根據其中資料,在細胞核外的核糖體織出一個有特殊功能的蛋白質。例子之一,是一個叫PPAR(全名是Peroxisome Proliferator-Activated Receptor, PPAR)的轉錄因子。在促進分化的層面PPAR自有其厥功至偉的地方。有學者發現它在抗癌方面也有建樹,能不知不覺地同時抑制癌細胞的增生。是這樣的,刺激癌細胞增生的轉錄因子,叫NFkB(全名是Nuclear Factor of Kappa Gene in B Cells)。NFkB會促進血管異生(Neoangiogenesis),多了一些血管做運輸工作,癌塊也就能獲得營養;又能抑制癌細胞自滅。PPAR的功能之一,是抑制NFkB;因此,PPAR提升,NFkB減少,患上癌症的機率也低了(Ginekil. Pol. Vol.77 pp.643-651)。原來有一類對付糖尿病的藥,例如Rosiglitazone和Pioglitazone(商業名稱Avandia和Actos),竟也能加強PPAR的功能,從而衍生抗癌能力(Neoplasia Vol.8 pp.851-861;Int. J. Clin. Oncol. Vol.10 pp.438-440)。

Friday, May 18, 2007

傷心和補心

  進化論有「物競天擇,適者生存」之說。所謂「適者」,必然是主觀性的。在水中,魚是適者,鳥不是;去到天空中,形勢逆轉。人類靠的主要是一個腦袋,在其他方面往往相形見絀。再想下去,這腦袋的功能其實一步步帶我們趨向滅亡之路。當然,這並沒有什麼值得可惜之處,天道就是如此,不住的變,才是永恆。但當人類對著一些有特殊能力的生物之時,不免會心生羨慕。例如小小的蜥蝪(俗稱四腳蛇),生命力非常強,不但掉了尾巴後也可以從容長回來,還有一個羨煞哺乳類動物(包括人)的伎倆。蜥蜴的心臟壞了後,可以百分百修補過來(Ann. N. Y. Acad. Sci. Vol.752 pp.30-46)。

  心臟病是全世界人口的第一號殺手。主要原因,是心臟完全不能停下來慢慢「養傷」。最常見的「傷心」過程,首先是有了來自煙(不管是一手或二手)中的活性氧分子(所謂氧自由基〔Oxyradicals〕或者糖尿病人血液中的高度糖基化終端物(Advanced Glycation Endproducts, AGEs),把血液中的低密度脂肪蛋白(LDL)氧化了;接著,氧化了的LDL被血管壁上的內皮細胞吸入血管壁內;第三,血液中的巨噬細胞追入血管壁,一口吞下一些氧化了的LDL,禍生於肘腋之間,從而分泌白介素一(IL-1);第四,IL-1令血管壁的平滑肌增生,間接收窄了血管,令血壓升高;另一方面,IL-1吸引殲滅細胞來搞破壞,令血管結痂,造成血管硬化;第五,硬化的血管隨時會分裂出一些小片,後者堵塞了供應營養給心臟的冠狀動脈;第六,心肌細胞一旦得不到足夠的氧氣和營養,便會慢慢壞死;於是,死剩的心肌細胞更是百上加斤。由此出現一個惡性循環:壞死→結痂→壞死→結痂…… 一直下去,最終心臟衰竭。在五年前,一組在渥太華大學的學者,發現心臟也有所謂幹細胞(Stem Cell),能夠有限度地修補心臟(Febs. Lett. Vol.530 pp.239-243)。不過,當出現了心絞痛(Angina)或心房肥大(Ventricular Hypertrophy)後,心臟可會是技窮,像是說「我已盡了力,所有幹細胞都已在發功,但仍然不濟事」。那麼,有沒有方法去助幹細胞一臂之力?可能有。原來,心臟細胞在奄奄一息之際,它會擲出一個叫高移動組盒一蛋白(High Mobility Group Box 1 Protein, HMGB1)的蛋白質,去刺激幹細胞增生及分化心肌細胞。在一個心衰竭的小鼠模型實驗中,一組意大利的學者報告,他們先結紮了小鼠的冠狀動脈,令心臟急速壞死;四小時後,注射一針HMGB1進心臟。小鼠竟能奇跡般康復。在顯微鏡下,康復了的心臟多了很多有幹細胞標記的新鮮出爐心肌細胞(Cric. Res. Vol.97 pp.73-83)。

Thursday, May 17, 2007

免疫的記憶

  我在念大學時,有不少從香港來的同學。為了節省開支,我和另外三位香港人合租居住,大家攤分費用,也經常拿出家中寄來的食物共享。有一次,其中一位室友收到一包陳皮,有人建議用之以煲紅豆沙,但卻不知道該放多少才合。結果,陳皮的分量過多,煮出來的紅豆沙有一股極濃的陳皮味道,乃是調味品喧賓奪主。

  這令我想起七十年代時有一個日本的電影角色,叫盲俠,由勝新太郎主演。當時的社會風氣崇尚俠義,美國有見義勇為的牛仔,香港也有黃飛鴻,如出一轍。盲俠最愛吃辣,在豆腐上加上厚厚的一層辣椒,吃了後的面部表情,既是過癮,亦像是吃不消。盲俠說:「我吃的不是豆腐點辣椒,而是辣椒點豆腐也。」

  藥廠在生產疫苗時,也會用一個「調味品」,叫佐劑(Adjuvant),以提高藥的威力。這好比大老倌在出場前,樂師先來一段鑼鼓,叫台下的觀眾「唔好眨眼」。例如,在乙型肝炎的疫苗內,藥廠會加進胸腺素(Thymosin)去刺激T型淋巴細胞,好讓它們打醒精神,認清楚乙型肝炎病毒的特徵(抗原),以便將來遇到乙型肝炎病毒時,可以立即抗敵。不過,有些藥廠的科學家學藝不精,「知D唔知D」,自作聰明用了一些很勁的佐劑,令整個疫苗完全失去原來意料中的功效。例子之一,是一個叫CD-40的佐劑。

  先要解釋什麼是CD-40。當身體來了一些非我的東西時,免疫系統的探子(又叫巨噬細胞),會趨前走近這個不速之客,在其身上咬掉一點,之後,走到最近的淋巴結,把這個「非我物」的特徵,呈示給駐在淋巴結的T型淋巴細胞「看一看」。這個呈示的過程相當複雜,其中包括用一個叫CD-40的蛋白質,去接觸T細胞表面的CD-40接受體。T細胞被「點醒」後,便會增加免疫記憶力。所以在疫苗中加入佐劑,是為了增強T細胞的記憶。

  一間叫Immunex的藥廠,想到其實最好的佐劑,應該是天然的CD-40。於是,游說了哈佛大學癌症中心的醫生,在三十二位癌症病人上測試一個含有CD-40的抗癌疫苗。但是,結果不是太好,只有十二位病人出現了輕微的抗癌免疫反應(J. Clin. Oncol. Vol.19 pp.3280-3287)。為什麼CD-40沒有增強免疫力?問題可能出在CD-40的劑量太高。在這個測試中,他們用的是MTD劑量(Maximal Tolerated Dose),也就是病人能忍受的最高劑量。現在,一組在美國國立癌症中心的學者,發現若用了過量的CD-40,不只不能增強免疫記憶,反而會抹去所有的記憶(Nat. Med. Vol.13 pp.354-360),弄巧反拙。

Wednesday, May 16, 2007

借水行舟

  數月前美國有人吃菠菜後生病,查究下來,發現原因來自菜中有大腸桿菌;聯邦政府派專家去加州的農田視察。很多人都以為是由農業部負責調查,其實不是,主管的是FDA,全名是食物和藥物行政局(Food & Drug Administration)。FDA所管轄的範圍很廣,可以說,凡是要進入或加諸於人體的東西,很少可以逃出FDA的法網;但尚有未能直接管到的,其中主要者包括煙草。現在有不少人四出拉攏,想通過法案,由FDA審批香煙。假如能成功,將會是煙草商的末日,因為若以一般藥物甚至食物的標準去規範煙草產品,顯然會是很難過關 。

  藥廠天不怕,地不怕,唯一怕的是FDA。藥廠中流行一句話It is not a drug until FDA says it is a drug。只有FDA才有權發出新藥的批文,否則什麼靈丹也無法「上○」。再者,以營商的眼光來看,光是「可上市出售」並不算成功,最好是「可以無限制地出售」。每一個藥,最能賺錢的時間,不是在獲得第一個批文,而是在第二個批文之後,因為處方藥(第一個批文)的銷量很有限,一旦人人都可以買(第二個批文),錢便滾滾而來矣。

  美國的醫療制度奉行醫藥分家。病人拿到了處方後,要到藥房才買到藥。細胞也有一個類此的機制。一個醫生處方,好比一個轉錄因子;藥房的藥劑師,好比開啟一個蛋白質基因(藍圖)的催動物(Promoter)。醫生的處方去到藥劑師面前,驗明正身,按圖索驥,病人才買得到藥。同樣地,轉錄因子必須要附上了Promoter之上,才能製造出一個蛋白質。在眾多蛋白質中,有一個叫p53的,是癌細胞的剋星。癌細胞於是想盡方法,阻止p53的轉錄因子附上Promoter,不給它增加;用的方法很簡單,只要利用一個甲基轉移酶,將多量甲基(Methyl)轉移到Promoter上,令p53的「處方」傳遞不到「藥劑師」手上,這樣,癌細胞便可以高枕無憂了。有見及此,藥廠發明一個能夠抑制甲基轉移酶的藥,叫Decitabine。這個藥的確可以抑制多種癌細胞,但對於胰臟癌,卻好像無可奈何。現在,一組英國學者發現為什麼胰臟癌特別容易擴散。原來,胰臟癌細胞能令一個叫精子抗原(Sperm-Associated Antigen 1, SPAG1)的蛋白質重新活躍起來。精子最擅長什麼?游動也。胰臟癌細胞獲得了SPAG1後,自然也就游(擴散)得更快了(Oncogene Vol.26 pp.1533-1545)。本來,SPAG1只存於睪丸中,但胰臟癌細胞破了鎖住SPAG1基因的機制,方法是拿走甲基(Nat. Rev. Cencer Vol.5 pp.615-625)。有些醫生矇查查,開Decitabine給胰臟癌病人,反而令SPAG1更容易破鎖而出,癌細胞擴散得更快。

Tuesday, May 15, 2007

肌肉萎縮與當歸補血湯

  語言文字是「活」的學問,產生變異是免不了的,變異的程度一旦成「勢」,所謂約定俗成,就產生了新的詞彙、寫法、讀音或字義。一般人只知通俗的音、形、義,用之多年,忽然走出了一些所謂正道之士,引經據典,說是錯了,但往往矯枉過正,過猶不及。例如「壽」字,單是《異體字字典》(台灣教育部國語推行委員會編),列出的不同寫法就有八十一種,哪一個才是正字,無非約定俗成而已。

  人體中的蛋白質卻不可有差池。蛋白質像文字,都是用二十幾種不同的胺基酸,一連串地組合而成,正如英文字的二十六個字母。若某一種蛋白質錯體,例如多了一些重複的胺基酸,便會出大問題,因為會妨礙整體的結構及功能。比方,細胞上有數以百計不同的(蛋白質)接受體Receptor,用來兜截取用血中的運鐵蛋白、雄激素、表皮生長因子等。若接受體的結構上多了幾十個胺基酸,可會大大失誤。

  雄激素接受體與葡萄糖接受體、胰島素接受體迥然不同。不同之處,在於接受體的位置,不是在細胞表面,而是在細胞核裏面。可以這樣說,凡是在細胞核內的接受體,它們的功能一定是與轉錄(Transcription)有關。轉錄像影印,可把某一段遺傳物質「影印」一份副本。正本留在細胞核,副本則漏出細胞核,去到一個叫核糖體的地方,憑副本上的資料,造出另一條蛋白質。不過,一旦雄激素接受體出了問題,兜不住雄激素,有一些重要的蛋白質便造不出來,其中包括血管內皮細胞生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)。

  本來,成年以後,身體應該有的血管都已長出來,有沒有VEGF,按道理是不會有大問題的。但這只是對了一半:雖沒有急性的問題,做成的慢性問題卻可以很棘手。舉一個例,肌肉扭傷了,會需要VEGF去製造一些新的微絲血管;若沒有VEGF,受了傷的肌肉便得不到營養。有一個叫X染色體相關肌肉萎縮症(X-linked Muscular Dystrophy),便是源於雄激素接受體多了幾十個額外的谷胺酸,令接受體功能盡失,製造不出VEGF,結果,肌肉便慢慢萎縮。中醫的理論,稱肌肉無法重組微絲血管之現象為「內傷血虛」。這時候,可用當歸益血和營,再加北芪益氣以生血。具體而言,乃當歸補血湯(北芪一両、當歸二錢),這是一個中醫常用的藥方。一組在北京的中醫研究院學者,實驗證明服用五與一比率(5:1 ratio)的北芪和當歸,最能刺激微絲血管增生(中醫中藥雜誌 Vol.28 pp.876-878)。

Monday, May 14, 2007

前列腺肥大

定的存量外,每天有小量排到後尿道,隨尿液排出體外。所以,以男性而言,前列腺不但在生殖能力方面起很大的作用,而且在排泄系統方面,也是舉足輕重。老年的男性經常有一個病,叫良性前列腺增生症(Benign Prostatic Hyperplasis),俗稱「前列腺肥大」,常見症狀可分為兩大類,一是阻塞性症狀,如尿流細小、解不乾淨、排尿後段滴瀝等;另一是刺激性症狀,包括頻尿、憋不住尿、夜尿等。身體有一個監察系統,留心著能量的儲備。當血糖分量飽和後,脂肪細胞會分泌滿足素(Leptin),通知下丘腦的神經細胞「吃夠了」。另一方面,當下丘腦察覺能量儲備下降,便會分泌神經肽Y(Neuropeptide Y, NPY)(肽者,小的蛋白質),去促進一個「開胃」的感覺。這個時候,即使吃的只是一片白麵包,也會是津津有味。NPY還有一個很重要的作用,這便是抑制腦垂體分泌一個賀爾蒙,叫促性腺激素釋放激素(Gonadotropin Releasing Hormon, GnRH)。GnRH主要負責刺激垂體前葉細胞,分泌黃體生成素(Leutinizing Hormone, LH)及卵泡刺激素(Follicle Stimulating Hormone, FSH),以促進卵巢排卵及睾丸製造精子。因此,沒有東西吃(太多NPY)或吃不飽(太少Leptin),都會干擾排卵(月經),或減少精子的數目(Azoospermia)。

  在1929年,中國衛生部發現江西省的生育率特別低。經過分析當地人的生活習慣後,發現他們普遍用棉花子油煮食。於是引出一個新的男性避孕藥,叫棉花子素(Gossypol)。在機制上,棉花子素能抑制LH和FSH(Contraception Vol.45 pp.493-509),令睾丸內一些細胞萎縮,同時也會令前列腺萎縮,而且十分霸道,停止服用後要至少四年才能回復正常的精子數目。中國衛生部最後還是放棄發展棉花子素作為男性避孕藥。不過,一間在巴西叫Hebron的藥廠,推出一個以棉花子素為主要成分的絕育藥,叫Nofertil。現在,奧地利、智利、多明尼加和尼日利亞等國,用這個藥去「閹割」一些性侵害罪的重犯。

  回述前列腺。患前列腺肥大者,一般都是三餐無憂。在吃得很愜意的背後,滿足素促使腦垂體分泌雄激素,進而刺激前列腺肥大。若要避免前列腺肥大,須只吃七分飽;還有胃口,但不吃了。

Saturday, May 12, 2007

可抗癌的氯喹

今時今日,竟然還有一個每年能殺死一百萬個小孩的病。在非洲,平均不到一分鐘便有一個小孩死於瘧疾。不可思議的是,全世界最大的十間藥廠中,認認真真地在研究治療瘧疾的新藥的,一間也沒有。這是因為患這病的人太窮,吃不起藥,哪有藥廠願意做賠本的生意。結果要靠一些慈善基金出錢,兼再出力,幾經辛苦,聯絡上一類肯做薄利生意的印度藥廠,協助研究及生產廉價的抗瘧疾藥,例如Ranbaxy藥廠有一個仿青蒿素(Artemisinin)藥,叫RBx11160,售價只是青蒿素的十分之一。

  最初用以抗瘧疾的藥,叫金雞納霜,又叫奎寧(Quinine)。它的抗瘧疾作用,主要是針對紅血球裏面的原血紅素(Heme)。原來,紅血球之所以能攜帶氧氣,全靠一個叫血紅素(Hemoglobin)的蛋白質。血紅素包括兩部分,一是含有鐵質的原血紅素,另一是球蛋白(Globin)。瘧疾蟲走入人體,進佔了紅血球,會立即把其中的血紅素分解為胺基酸,取而用之,當作原料以生產能量。用剩的Heme,由於它帶有鐵質及有毒,瘧疾蟲會把它們紮起來,成為一大「舊」無毒的物質,叫Hemozoin。奎寧的作用,是干擾這一個機制,令瘧疾蟲死於它製造的Heme。有一個奎寧的改良版,叫氯喹(Chloroquine)。

  上文提到的青蒿素,也是一個針對瘧疾蟲的藥。青蒿素的結構中,包括有一個氧自由基。若有青蒿素進入了紅血球,再而碰到瘧疾蟲在其中肆虐,這氧自由基會發功。具體情況,是Heme上的鐵質,一下子釋放了那個潛伏的氧自由基,後者便氧化(燒死)那些瘧疾蟲。

  我曾在本欄多次提到,青蒿素也可以殺死癌細胞,靠的也是上述這個氧自由基的機制。癌細胞為了要快速增生,在其細胞表面,豎起很多接受體,用以兜住運鐵蛋白,再把包含在運鐵蛋白內的鐵質,據為己有,目標是協助細胞增生。這樣一來,癌細胞中便會有超量的鐵質;若有青蒿素進入了癌細胞,在其內潛伏的氧自由基,會被鐵質釋放出來,癌細胞也就不免被氧化(燒死)了。

  現在,學者發現,奎寧或氯喹也可以殺死癌細胞。原來,由於癌細胞急不及待要增生,需用到大量的能量;假如來源不繼,癌細胞的權宜之計,是不惜消化自己內部一些不太重要的物質,用所謂自噬(Autophagy)的方法以獲得能量,「頂住先」。在這方面,氯喹能抑制自噬機制,癌細胞於是撑不下去,也就活生生餓死了(J. Clin. Invest. Vol.117 pp.326-336)。

Friday, May 11, 2007

食不厭肥膾不厭細

 我有一位來自上海的同事,年輕時經歷過文革、勞改、下鄉,著實吃過一些苦頭。他告訴我,當年糧油配給十分緊張,不要說吃肉,要吃油也不容易,他因而迷上了肥肉。

  身體累積大量脂肪後,衍生糖尿病的可能性很高;這當然不好,但亦不能零脂肪,不然則成了脂肪代謝障礙(Lipodystrophy)。脂肪細胞負責儲存「濃縮」了的高能量脂肪酸和三甘油脂,以防萬一。若身體失去這個後備糧倉,從食物吸收了的脂肪酸和三甘油脂,便會改而儲存在肝,形成脂肪肝,之後會演變為肝硬化,甚至肝癌。此外,脂肪代謝障礙會影響月經。很多女孩子為了「貪靚」,身體不錯是脂肪少,但月經便經常不調。原來,脂肪細胞負責分泌一個叫滿足素(Leptin)的蛋白質。沒有滿足素,大腦的垂體便不會分泌黃體生成素(Luteinizing Hormone, LH)和卵泡刺激素(Follicle Stimulating Hormone, FSH)。沒有LH和FSH,卵巢不會排卵。照說沒有月經也不錯呀,至少不用處理經血。不是的。卵巢不排卵,也就不會分泌雌激素,有不良後果,例如導致骨質疏鬆。

  在1995年7月28日出版的《科學》學報,一位洛克菲勒大學教授Jeffrey Friedman報告說,發現了一個脂肪細胞用來控制食欲的蛋白質,叫滿足素(這是我的翻譯,可能應該叫消瘦素,因為Leptin來自希臘文Lepos,意思是消瘦)。位於加州的 Amgen藥廠,趕快出資二千萬美元,取得Leptin的開發權,目標是研發消脂瘦身的藥。但成績差強人意,第一期的臨床測試中,八位志願者中六位的體重只跌了2%,一位對Leptin全無反應,一位的體重不減反增。結果, Amgen打消了發展Leptin做瘦身藥的計劃。為什麼脂肪細胞要分泌Leptin?脂肪細胞的功能之一,是把血中的葡萄糖轉為脂肪儲存起來。一旦血中的糖分量高漲,脂肪細胞便趕快分泌Leptin,以通知在下丘腦(Hypothalamus)的神經細胞:「夠了,不要再吃了」。在機制上,Leptin是怎樣做的?原來,Leptin刺激星形細胞分解它表面的脂肪酸,造成前列腺素E2(Prostaglandin E2, PGE2),後者攬住神經細胞上的第三類PGE2接受體(EP3R),從而抑制食欲。在發燒時,巨噬細胞分泌的白介素一及白介素六,能促使星形細胞分泌大量的PGE2,食欲也就降低了。吃了退燒丸,例如阿斯匹靈,透過抑制星形細胞的COX酶後,便會因減少了PGE2而恢復食欲。所以有豬農以阿斯匹靈餵豬,藉以增加豬的食欲(J. Vet. Pharmacol. Ther. Vol.10 pp.269-272)。

Thursday, May 10, 2007

煙 酸

  現在不少人都經常把「膽固醇」掛在嘴上,將它與血壓、血糖三者的數據,連在一起說,以表達身體健康狀況。膽固醇到底是什麼?基本上,膽固醇屬脂類(Lipid),廣泛存於動物的細胞膜上,亦是多種荷爾蒙及膽酸的主要成分。膽固醇是人體必需的東西;多了不一定是不好。現在一般的看法,是有些膽固醇對健康有害處,但另一些卻是「好」的膽固醇。

  有害的膽固醇,屬性低密度脂肪蛋白(Low Density Lipoprotein, LDL);至於一些與高密度脂肪蛋白(High Density Lipoprotein)相連(HDL-bound)者,卻被公認為好東西。脂肪蛋白像一個個湯圓,中間一團膽固醇,其上包著一層蛋白質。密度之低或高,是指它們和水比較的數據。低密度是水的1.021到1.063倍;高密度則是1.063到1.21倍。基本上,LDL表面的蛋白質,屬於B類(ApoB),而HDL者則主要含有A類(ApoA)。最重要的分別,是LDL能被氧化,之後,會被血管壁內的巨噬細胞吞噬掉。吞噬後,當中的一團膽固醇會滯留在巨噬細胞內,慢慢導致血管硬化。至於HDL,它能幫助消除「滯留」在巨噬細胞內的膽固醇,減低血管硬化的機率。因此,LDL便被視之為有害(令血管硬化)。

  當HDL取走細胞內的膽固醇後,假如HDL旁邊有LDL,HDL會用一個膽固醇轉移酶(Cholesteryl Ester Transfer Protein, CETP),把收集到的膽固醇轉移到LDL。若旁邊沒有LDL,裝滿了膽固醇的HDL去到肝臟時,會被肝細胞吸收,之後,肝細胞分解膽固醇,透過膽汁,經小腸、大腸排出體外。

  輝瑞藥廠( Pfizer)的科學家,發明了一個概念藥,編號CP-529414,又叫Atorvastatin,用以抑制HDL的CETP。在理論上,這可把一些從細胞內抽出的膽固醇,直接運送到肝,被肝分解掉,因而一勞永逸。不過,人算不如天算,在第三期的臨床測試上,Atorvastatin令參與測試者的血壓升高,從而致命。由於出了人命,輝瑞只好全面停止測試。這一「鋪」,輝瑞損失了八億美元。

  有一個叫煙酸(Nicotinic Acid)的維他命,又名Niacin或維他命B3。若缺乏了,可會疲勞、頭痛、食欲喪失、胃酸缺乏;發育期間尤其需要,一般可從麥芽、糙米中攝取,也有提純的健康食品。煙酸能大大提高HDL(Curr. Atheroscler. Rep. Vol.3 pp.74-82);不過,它有一個令皮膚潮紅(Flush)的副作用。現在有了一個不會產生潮紅,但可以增加HDL的煙酸改良版,叫Inositol Hexaniacinate(Altern. Med. Rev. Vol.3 pp.222-223)。

Wednesday, May 09, 2007

背誦抗癡呆

 博學的南懷瑾先生,主張念書的主要方式之一,是背誦課文。他說:「背誦……是古老的辦法,像我小的時候就是讀書背誦。……背誦有個什麼好處呢?美國人的數據告訴我們,背誦還可以治腦的毛病、治帕金遜病等、治記憶不好的毛病。」這說法有沒有道理?要解釋,可得先拐一個大彎。

  中醫在把脈時,發覺脈象弱或虛,再觀察病人,若倦怠無力、呼吸少氣、動則氣喘,便會診斷為氣虛,於是開一劑四君子湯(人參半錢、甘草半錢、茯苓半錢、白朮半錢)。其中人參扶脾養胃,補中(焦)益氣,是方中之君藥。另一方面,若脈象細或澀,病人訴之心悸、耳鳴、頭眩,加上面色蒼白,便是典型的血虛。治療血虛的常用方劑,是四物湯(熟地黃七分、白芍藥七分、當歸七分、川芎七分)。在此方中,熟地黃滋陰補血;當歸養血和血;芍藥和營理血;川芎行氣活血。若病人氣血兩虛,中醫開出四君子加四物湯(又稱八珍湯);再嚴重時,八珍湯再加黃芪、肉桂,這便是十全大補湯。更進一步,若從十全大補湯減去川芎,加入五味子、遠志、陳皮、薑和棗,便是人參養營湯。日本人很重視人參養營湯(Ninjin Yoei To),認為它是治療老人癡呆的藥方。

  日本對漢方的研究,主力在於做動物的疾病模型實驗,藉之與西方的病理學掛勾,再分析每一藥材的主要成分;最後,用人工合成其中主要成分,再回用疾病模型實驗加以印證,便手到擒來。至此,可以開始將自然的主要成分改良,做臨床測試,成功開發新藥,之後申請專利。在老人癡呆方面,日本學者首先比較三個常用的藥方:人參養營湯、加味歸脾湯Kami Kihi To(當歸二錢、黃芪三錢、白朮三錢、柴胡三錢、梔子二錢、人參三錢、甘草一錢、茯苓三錢、遠志二錢、薑一錢、酸棗仁三錢)和加味溫膽湯Kami Untan To(人參二錢、玄參二錢、甘草二錢、茯苓三錢、遠志二錢、熟地黃二錢、枳實三錢、半夏五錢、陳皮三錢、薑一錢、酸棗仁三錢)。為什麼加味歸脾湯可以治療癡呆?中醫認為脾主思而統血,思慮過度,便勞傷心脾。若脾虛血少,則心失所養而益虛,於是怔忡健忘。至於加味溫膽湯。日本著名漢方藥廠Tsumura的學者,發現原來最重要的抗癡呆成分,是來自遠志(Polygala Tenuifolia)(Biol. Pharm. Bull. Vol.27 pp.1081-1085)。它能刺激一個叫膽○乙醯轉移酶(Choline Acetyltransferase),增加乙醯膽鹼(Acetylcholine)(Neurosci. Vol.125 pp.233-241)。乙醯膽鹼對記憶有極大作用。背誦過程中,我們叫自己的腦把課文硬生生記下來,啟動記憶與乙醯膽鹼的作用,從而獲得抗癡呆的益處。