非優良實驗程序

　　生產藥物，每一粒製成品去到病人的身體中，都是獨當一面，非得要它施展渾身解數不可，否則就是貨不對辦，輕則不稱職，幫不了病人，重則「死得人多」。在病人而言，是須要「靠」它。在這個「靠」的程度上，需要取得的是藥的全部力量，不可打折扣。縱使每一粒藥本身只是整個療程中的一個角色而已，但若要所有角色發揮整體效果，任何一個都不能有差池。因此，有所謂優良生產程序（Good Manufacturing Practice），務求每一粒製成品都是傑作，最低限度是完美。

　　但當一個藥尚在概念階段，處於研發中，未經FDA審批之前，它只不過是實驗室中的一個試驗品。在試驗中，當然須有各式各樣、反來覆去的測試步驟，但並非每一個步驟都是舉足輕重，動輒得咎。

　　因此，藥廠內有兩類實驗室，第一類具優良實驗程序（Good Laboratory Practice, GLP），第二類則屬非優良實驗程序（Non-GLP）。後者容易令人誤解。是否Non-GLP代表「馬馬虎虎」？不是。所謂GLP水準，是要能嚴格遵從美國食物與藥物管理局（FDA）十分嚴謹的一系列實驗程序，主要是用在動物的毒性測試上，得到的數據將會成為概念藥申請臨床測試的基礎，不可有絲毫失誤。

　　至於Non-GLP，是一般實驗室的專業守則；雖然「一般」（遜於GLP），但亦是極之認真。藥廠中90%以上的實驗室都屬Non-GLP。處理的工作包括一些化學分子生物學、細胞學和藥理學方面的實驗。

　　在最近幾年，美國的藥廠開始外判Non-GLP的實驗，受惠者不少是一些由美國回流中國，在上海、南京等地開設的公司。中國每年有數以萬計的大學畢業生，絕對是人才不缺。另一方面，美國合約研究機構（Contract Research Organization, CRO）的收費高昂，這便造就了一個理想的創業環境，令很多在藥廠工作的中國科研專家回流。這一個趨勢的必然後果是削弱了美國藥廠的科研能力。在美國本土，屬當地土生土長的動物手術技術員為數本來已經不多，全靠「外人」，例如從中國來的外科醫生。現在，他們可以回到中國，而且賺得更多，何必要寄人籬下？

　　有一間跨國的CRO叫Covance，它在十年前還只是一間規模很小的公司，到了今天，已能一條龍地替藥廠進行臨床測試。這不失為香港科研界的一個借鏡，先做CRO，一步步再成為藥廠。

臨門一腳失誤

　　水塘中接近底部的塘壁都有一些水位的標記。假如水平去到能看見這些標記之時，可得小心了，因為剩下來的水已不多。類似的預警系統是不可或缺的，在日常生活中比比皆是，例如汽車中的油缸存量顯示。更普遍的例子是手攜電器用品，例如電話、電腦等，其中電池所餘的電量一格一格地清楚列出。

　　身體也有方法，計算自己尚貯存的能量。細胞每次燃燒葡萄糖，便會把所得的能量，以ATP的方式儲存下來，ATP有三個高能量的化學結構，好比是「三格電」，接著下來的是ADP（二格電）和AMP（一格電）。下丘腦的神經細胞時刻不斷地偵察著血液中的ATP分量，叫ATP-Sensing。部分ATP會走出細胞，進入血液。假若ATP的分量高企，人便會精神奕奕。有一個非洲植物叫Hoodia Gordonii，土人習慣在每次出發狩獵前吃一些。這植物能提升下丘腦神經細胞內的ATP；於是，因為有了「三格電」，土人便不會有餓的感覺，可以連續三、五、七天狩獵。由於這植物可抑制食欲，現在被用於製造一種減肥藥。

　　若連最後的「一格電」都用完，AMP會轉而成為最基本的化學結構，叫腺苷（Adenosine）。至此階段，身體豈不是完蛋？雖然不致如此，但也大事不妙。細胞內的腺苷能滲出細胞，進入到血管，從而「傳開去」。由於身體很多細胞都具備「腺苷接受體」，當它們吸到腺苷，便會進入緊急狀態，將一些不太重要的活動減低，這些活動包括排尿（正式稱謂是腎盂過濾功率〔Glomerular Filtration Rate〕）、血小板凝結（止血功能）、殲滅細胞的發炎反應及肥大細胞（Mast Cell）的白三烯反應（Leukotriene）等。

　　順帶一提，咖啡中的咖啡鹼（Caffeine）能阻止腺苷黏附在接受體上，負負得正，令腎盂的過濾功能增加，因此飲了咖啡後，很快便需小便。

　　現在，學者發現癌細胞懂得利用腺苷，以求自保。一直以來，免疫專家都有察覺到一個很難理解的現象。在實驗中，他們把癌症患者的淋巴細胞抽出，在試管中「教」它們辨識敵人（癌細胞），之後，將其注射回病人的身體中。這些經過「培訓」的淋巴細胞，起初的確會攻擊癌細胞，但很快便馴如羔羊，火氣全消。原來，癌細胞本身一直在缺氧，不乏「弱者」的標記，也就是腺苷。當淋巴細胞「殺到埋身」時，它表面的腺苷接受體收到癌細胞的腺苷，會誤以為身體的能量儲備已到了谷底，於是，放棄進攻，癌細胞也就逃出生天了（Proc. Natl. Acad. Sci., USA Vol.103 pp.13132-13137）。

陰陽調和

　　近二三十年，世界各國元首由女性出任者，為數不少，英國早有戴卓爾夫人，法國可能短期內會有女總統，美國也走近了一步，起碼排第三的總統候補者，就是一位女士。在各行各業，女性所佔比例愈來愈高。聽說在一些公開考試中，女生成績一般都比男生的好，以致當局須為男生另訂一個較低的及格分數，避免陰盛陽衰。在紐約曼哈頓區有一間夜總會，是城中熱點「波」場，愛跳舞的男女，趨之若鶩。每當客滿之後，嚴格控制人流，不但要出了一位才准另一位進場，而且出與進的兩個人必須屬同性，以能保持同等男女比例，達至陰陽調和。

　　這種做法，竟然與細胞的一種功能十分相似。身體中一般細胞，每分泌一個陽性的電解物（例如氫離子），定必同時吸入另一個也是陽性的電解物。舉一個例，胃壁細胞每次分泌胃酸（氫離子H+），會同時吸入陽性的鉀離子K+。這一種交換程序，由一個叫H+７K+酶來負責。藥廠於是想到，若能抑制這個酶，胃便無法分泌胃酸了。果然如此。這個「抑制H+７K+」酶的胃藥，叫Omeprazole（商業名稱Prilosec），風行一時；到今天，連專利期也早已屆滿，而且普遍使用，沒有醫生處方也可以買到。

　　食物在胃中吸收了胃酸，去到小腸後，酸性須減低，中和胃酸的工作，落在小腸身上。首先，腸壁上的上皮細胞，從附近的微絲血管取得二氧化碳。二氧化碳溶入了細胞內的水之後，成為碳酸。第二步，細胞內的一個脫水酶（Anhydrase），把碳酸分解，成為兩種電解物，包括氫離子（陽性）和碳酸氫離子（陰性）；之後，把碳酸氫離子推出腸腔。不過，在推出（陰性）碳酸氫離子之際，腸壁細胞必須同時吸入陰性的氯離子。負責這個交換工作者，是一個叫囊性纖維變性傳膜電導調節因子（Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator）的蛋白質，簡稱CFTR。

　　有一種遺傳病，病人天生CFTR不健全，這便很糟糕，因為細胞外面的電解物，原可增加水分的滲透（Osmosis）；若不能分泌電解物，分泌水分的能力劇降，以肺而言，會產生一些很濃的痰，很辛苦才能咳出來。患這個囊性纖維變性（Cystic Fibrosis）的病人，壽命都不長；致命的主要原因在於肺內的巨噬細胞吞噬了入侵肺腔的細菌後，細胞內的溶酶體（Lysosome）無法分泌陽性（屬酸性）的氫離子，因為細胞必須同時分泌陰性的氯離子入溶酶體，才能平衡陽性的氫離子。於是當CFTR失去功能時，巨噬細胞便虛有其表，保護不了肺組織。結果在長期細菌感染下，病人往往因肺衰竭而死亡。

心理壓力與癌

　　聽說日本有些公司，每天早上未開始工作前，召集所有員工，一起做早操、喊口號，以振奮士氣。對一般商行來說，這策略加之於每天刻板的操作，未必有成效，但在一些須極力進取的行業而言，可產生很顯著的作用。多年前我有機會看到一間傳銷公司的聚會。在這類公司的架構中，管理層（希望得到）的成果，大部分來自下層推銷員的成績；因此，一些「領導」，逐一上台，為前線的工作者打氣；用的方法之一，是力竭聲嘶不停地說完一遍再一遍：「你們必能做到」。

　　「精誠所至，金石為開」，自有它的道理。這是一種執著，本著的是一個信心，是信心的鞭策，驅使著前進。從事實驗科學工作者，經常都會碰釘子，得到的數據，不吻合自己的假設（Hypothesis），在這時候，一是修訂或放棄假設，二是堅持下去。若是堅持，憑的也就是一個信念：在正面數據不足夠的情況下，固執地孤身上路。在信念的背後，是一場豪賭，賭注是自己的青春。若有幸贏了，旁觀者自會「拍手掌」，所謂「成則為王」，不成功的，雖不至於「為寇」，但鬱鬱而終，往往在所不免。

　　在這方面的例子，包括一些頑固堅持研發「抵抗愛滋病毒疫苗」的科學家。在理論上，身體中負責保衛工作的「輔助性T型淋巴細胞」（T Helper Cell），恰恰便是愛滋病毒要攻擊的對象，所以，要找「愛滋疫苗」，看來是不可能成功的事，可是仍有很多研究員孜孜不息地在做。另一個課題，研究的是用「增加免疫」的方法以抗癌。直到現在，這還只是一個構思，加上信念而已。

　　信念來自心理。有一個免疫抗癌理論，建基於心理壓力Stress。在臨床上，醫生注意到，病人的負面心理，能令癌（特別是卵巢癌）惡化。因此，醫生會為病人打氣，激勵病人要有信心克服癌魔。為什麼心理壓力能加速癌變？目前的理論，是由於心理壓力刺激腎上腺分泌腎上腺素，後者能嚴重地抑制免疫反應；因此，心理壓力給予癌細胞一個喘息逃生的機會。不過，現在可有另一些理論。

　　在8月出版的《自然醫學》，一組包括二十七人的學者，發表了一篇很重要的報告。他們發現，人的卵巢癌細胞表面有一個乙二型腎上腺接受體Beta -2 Adrenergic Receptor。當這接受體受到刺激（即是，病人若有巨大的心理壓力）時，癌細胞便會分泌「血管內皮細胞生長因子」，令血管增生；癌細胞從而獲得營養補給，也就能快高長大。在小鼠的實驗模型中，若施藥消除小鼠的心理壓力，癌細胞便會受到控制。

食物之監管

　　美國最近一宗食物污染的個案牽涉菠菜，發現其中含大腸桿菌（E. coli，全名Escherichia coli）。E. coli是糞便中的主要細菌。基本上，糞便中有四成是細菌，因此人人都是「帶菌者」。若要防止像大腸桿菌這類的細菌和食物扯上關係，主要的方法是「搞衛生」，食物製造業或廚房中的工友，在如廁後必須洗手。

　　在美國出事的菠菜都是經膠袋包裝的，從工廠向外分發時應該不會出問題。原因可能在於摘菠菜的工人，他們若有三急，難道會走出農田，去找一個設備周全的廁所？一分鐘前剛抹過屁股，一分鐘後便用同一隻手去摘菠菜，自不免為細菌建立殖民地。此外，美國人為了省時間，不但選擇購買袋裝、切好了的菠菜，而且一向以為衛生規則完備，吃前洗也不洗，倒在碟上便成了。在這方面，中國的農民不少常用糞便澆菜，但很少聽到食菜食死人，因為主婦買了菜回家，一定先把菜徹底洗乾淨才下鍋。

　　有人吃了染污的菠菜後暴斃，自必須查究；調查的責任落在食物和藥物管理局（Food & Drug Administration, FDA）身上。這並非FDA須特殊處理的食物污染個案，其他差不多屬例行公事的，包括歐洲入口的芝士，此外，酸奶（Yogurt）中也有極多細菌。移居美國者有來自各地不同的民族，FDA也就得面對很多古靈精怪的食物。比方，日本人愛吃的河豚，內臟有致命毒素，FDA可不能禁止境內的日本壽司店售賣河豚。另一個例子是芒果，芒果熟透後，表皮往往積聚沙門士細菌（Salmonella），FDA如何立例管制芒果？這些都是「小」問題。自從「九一一」事件後，美國政府非常擔心有人在食水或食物中下毒，這才是令FDA傷腦筋的當前急務。

　　中國內地經常有關於製造有害食物的報道，例如最近在蛋中發現蘇丹紅；比這種更「離譜」的是，把一年前的蓮蓉翻新再用、注射了紅色顏料的西瓜甚或假的髮菜。這些現象非中國特有，不法商人急功近利，消滅不盡。一些較先進的地方，因有嚴格規管，情況可能好些，但仍有非違法卻仍是很棘手的問題。例如現在有很多牌子的汽水，其中加進了小量果汁，果汁中的檸檬酸（Citric Acid）遇到汽水中的防腐劑苯甲酸鈉（Sodium Bensoate），會有化學作用，產生可以致癌的苯（Benzene）。FDA至今還未有應對的方案。另一個頗令FDA頭痛的食物「污染」問題，是食物中大量的鹽和一種所謂「半飽和」的脂肪Trans Fat。兩者都是既便宜又能討好的調味品。超額的鹽可傷害腎和心臟；至於後者，充斥在廉價的蛋糕和餅乾之中，吃多了有可能會導致血管硬化。

血小板生成素

　　文藝作品中描寫傷口止血，不時會說「血流乾了」。這好比我們說：「太陽升起來了」，這其實是倒果為因，太陽一直沒有在動，只是地球在自轉中，令地球上的人錯覺，以為是太陽在升降而已。傷口的血乾了，是凝血（Coagulation）後的現象，不是凝血的成因；凝血的主要功臣是血小板。

　　在今天，器官移植並不罕見，例如換肝換腎。所謂「換」，一般只是叫身體「改用」一個新放入體內的器官，舊的往往讓它留在那裏。移植的手術成功率通常甚高，怕是怕手術後身體對「新來者」的排斥。除非器官的施與受雙方是攣生兒，否則病人的身體或多或少必會排斥移植過來的組織。應付之法是，給病人服用一類藥力十分霸道的免疫抑制劑，例如環孢素（Cyclosporine A）。不過，這個藥可以影響身體製造血小板的能力（Ther. Apher. Dial. Vol.8 pp.80-86）。醫生在無計可施時，只好給病人輸血小板。這是一個頗冒險的決定，因為病人的免疫系統大有可能亦會抗拒外來的血小板，從而衍生出自體免疫式的血小板缺乏症（Immune Thrombocytopenic Purpura）。血小板若不足，身體也就失去止血的功能。

　　改善血小板分量的方法之一，在於增加血小板生成素（Thrombopoietin, TPO）。生成素最佳例子是Amgen藥廠的一個「紅血球」生成素（Epogen，學名Erythropoietin），年銷八十億美元。這是一個製造紅血球的蛋白質，源自腎，作用於骨髓。對於患了腎病及接受化療的病人，Epogen能令他們有接近正常的紅細胞容積（Hematocrit），有足夠的紅血球去攜帶氧氣，供應全身的細胞，燃燒葡萄糖，以生產能量分子ATP。很多藥廠都很羨慕Amgen在Epogen賺大錢，想盡方法去模仿，但被專利律師一一打退。有一間叫Affymax的藥廠，成功發明了一個仿製品，用的「計仔」叫肽仿（Peptide Mimetic）；簡單來說，是製造一個Epogen的面具。這卻無形中幫了Amgen一把。

　　說回血小板，Amgen在1994年率先臨床測試人造TPO。出乎意料，病人竟然排斥這個TPO；之後，病人血小板的數目不升反降。其他藥廠在臨床測試自有的人造TPO時都遇到排斥現象；自此，人造TPO的研發被束之高閣。可是當Affymax成功造出Epogen的面具後，Amgen靈機一觸，決定試試造一個模仿TPO的面具。這個編號AMG531的概念藥，臨床效果相當不錯，預料可在2007年獲得批文。不過，這藥須經靜脈點滴服用，可能不敵另一個格蘭素藥廠（目前也屆第二期臨床）的口服概念藥Eltrombopag。

減低耳鳴的藥

　　在六十年代，一位美國人類學家Edward T. Hall率先研究一門嶄新的科學，是為人際距離學（Proxemics）。人與人交往之中，往往有不自覺的「距離」要求，也就是，想與對方相隔近一些或遠一些。例如你和情人蜜語，可以走近到鼻碰鼻，但與上司說話，可得兩呎以外。為什麼會這樣？沒有明文規定，只不過下意識感到有此必要而已。這種「執著」，不僅是來自兩者之間的人際關係，也會受不同民族、風俗、習慣、社交規則或個人喜好所影響。在反面意義而言，這種天生的「距離尺度」要求，能造成敵意、反感和厭惡。最常見的例子之一是，在地鐵車廂內，明明空位很多，那個臭男人偏偏坐在你的隔壁；或者一排座位都佔滿時，你旁邊那人的大腿怎麼分得那般開？　

　所謂「距離」，也不單是指能碰得到的空間，卻涵括了所有感官感覺。這方面最佳例子是，在公眾場所遇到一些高聲講電話的人，真恨不得趨前搶去他的手機丟在地上。其次是用耳筒聽音樂，把音量調較至極高，旁邊的人都能聽到沙沙作響。　

　不論是用哪一種音響器材，一些音樂發燒友整天戴上小耳筒，把音量調教到最高，一面走路一面聽，會對聽覺產生壞影響。美國工業安全管理局（OSHA），向一些須在噪音極高地方工作者忠告，當聲浪高達一百四十分貝（Decibel）時，內耳的毛髮細胞（Hair Cell）會受傷，可導致耳鳴（Tinnitus），甚至失聰（Deafness）。

　　在我們身體中，負責把「氣流震動頻率」轉為「神經訊息」的毛髮細胞，在長期超高聲浪的壓力下，會產生大量氧自由基，跟著便自滅。因此，最早期一個減低耳鳴的藥Allopurinol，本身原是用以消除氧自由基的化學物。不過，這個藥對腎有副作用；加上要醫生處方才可以購買，因此並未廣泛地被耳鳴患者採用。另一個同樣可以抗氧自由基，叫乙醯半胱胺酸（Acetyl Cysteine）的健康食品，則是更佳選擇。　

　有沒有中藥可減低耳鳴？可能有。中醫視耳鳴是內風。《素問．至真要大論》說：「諸風皆屬於肝」；於是當「肝風上旋」，便會發為耳鳴。一般用以「平熄內風」的中藥，有勾藤、生地、茯苓、芍藥等。有一個中藥方劑叫勾藤散，方中的勾藤能涼肝熄風；至於茯苓，則能治心神驚掣；再以芍藥、生地化陰滋血，以緩肝急。日本學者報告說，發現這勾藤散（他們稱之為Yoku-Kan-San）對減低耳鳴有奇效（Eur. Psychiatry Vol.20 pp.74-75）。

痛定思痛

　　一連四天都在談止痛，今天可得來個總結了；但首先須略提一些「抗抑鬱藥」和「鎮靜劑」的止痛效果。

　　目前最「潮」的抗抑鬱藥，是一類叫選擇性五羥色胺回收抑制劑（Selective Serotonin Reuptake Inhibitor, SSRI）。所謂「選擇性」，可道出這類藥與另一類叫三環抗抑鬱藥（Tri Cyclic Antidepressant, TCA）的不同之處。後者例如Milnacipran，除了會抑制上游的神經細胞回收五羥色胺外，還會連帶抑制另一個神經傳導物，不過，有副作用，包括口乾、噁心、嘔吐、沒有胃口、便秘等。　

　　在眾多能對付神經痛的藥之中，有一個屬鎮靜劑，叫Gabapentin（商業名稱Neurontin），原是治療癲癇（Epilepsy）的藥。這個藥的作用，在於能抑制鈣離子湧入神經細胞，間接阻止神經分泌神經傳導物，也就減低了痛感。

　　痛感是訊息，不是實物，不像一些例如血糖的東西，可以準確測量，顯示病徵。

　　十五年前，一組在Baylor醫學院的學者，做了一個很有趣的實驗。他們找來一些志願者，在他們手臂上綁上電極，請他們回答，在通電後有沒有覺得被電炙傷的痛感。事實上，所謂「通電」，只是發出一個低沉的聲音，全是騙騙他們的，什麼電流也沒有。但是，一半志願者竟回答說感覺到痛（Pain Vol.44 pp.45-50）。這說明痛楚會可以全是主觀的感覺。宗教把痛說是神加諸世人的懲罰，更加添了患者的心理負擔。　

　痛其實是一個身體發出的警報，本來並非歹角。有一個遺傳病，叫遺傳性感覺和自覺神經障礙（Hereditary Sensory and Autonomic Neuropathy, HSAN），患者一般活不過二十五歲，因為他們沒有任何痛感。正常人吃東西時若咬到舌頭，會叫出來，立即把咬的動作停下。HSAN患者會咬破，甚至咬崩舌頭，完全不覺得痛。更離譜的是，曾有患HSAN的小孩，把自己的眼睛挖出來，就像挖鼻屎般自然，結果當然是失明。他們又會用鐵鎚打碎自己的腿，但完全不覺痛楚。對他們來說，若能夠感覺到痛，是天賜的恩惠！

　　各種疾病都可以帶來不多不少的痛楚，止痛藥的市場也就深遠廣大，難有止境；各大藥廠都在努力研究新一代的止痛藥。因此，有病痛者不應絕望。只要留得青山在，很快應會有更好的止痛藥。

天然止痛藥

　　大禹治水的道理，說出來大家都懂。是不是我們都有大禹的智慧？當然不是。分別在哪裏？最低限度有三大分別。第一是他能看到「洪水」是當前「首要之惡」，非解決不可；第二是他能洞悉「如何解決」之原則，也就是「疏導」而非「抗衡」；第三是他能本著這原則，按各處災區實際情況，具體執行，真的做到疏導的效果。

　　或者說，大禹「生得好命」，剛碰上有洪水，否則英雄無用武之地。非也，「洪水」一直不斷。今天世上最大「洪水」之一，是伊斯蘭教。正如水一樣，基本上這是好的東西，用得其所，導人向善。布殊的「反恐」政策，將其堵截之，非疏導之，這是犯了上述第二（原則上）的錯誤。其他例子，如「青少年吸毒之風」也屬洪水，但處理者縱能正視之，又或縱能知道主要對策是以教育疏導之，但具體方法往往「搔不著癢處」，例如找來一些歌星做「騷」，曲終人散，花費大而功效低。

　　毒品對人之誘惑力是天生的。以嗎啡為例。大腦組織有一種天然的、用來抑制痛感的接受體，叫mu；嗎啡可以黏在mu上，產生快感，也能造成強力止痛的效果。但作為止痛藥，它不良的副作用很多，包括抑制腸的蠕動，從而導致嚴重便秘；抑制肺組織測量二氧化碳的能力，令人昏昏欲睡，嚴重時甚至會因呼吸被抑制（Respiratory Depression）而死亡；刺激皮膚內的肥大細胞（Mast Cell）分泌組織胺，令皮膚出現濕疹；又會令膀胱痙攣，從而導致小便失禁。

　　有沒有可以代替嗎啡的止痛藥？有三種天然成分，效力雖然沒有嗎啡強，但至少沒有嗎啡的副作用。第一種是尼古丁（Nicotine）。具體機制在於尼古丁能「發功」於一種叫乙醯膽鹼（Acetylcholine）的接受體，達到止痛效果（Anesthesiology Vol.101 pp.1417-1421）。第二種天然的止痛藥是大麻（Marijuana）。大麻的主要成分類大麻（Cannabinoid），能透過周邊神經細胞上的CB2接受體，減低急性和慢性痛感。根據亞利桑那州大學研究員發表的報告，由於大腦沒有CB2的接受體，若能設計出一個針對CB2的藥，將可比大麻更好，止痛之餘，不致有大麻的興奮神經作用。第三種天然的止痛藥來自深海中一種有毒的蝸牛，學名叫Conus Magus。若把這種蝸牛的毒液Conotoxin直接注射進脊髓，便可產生嗎啡一般的強力止痛效果。現在有一個藥，來自這蝸牛毒素的一部分，叫 Ziconotide（商業名稱Prialt），可對付神經痛而沒有類似嗎啡的副作用。美國FDA在2004年年底批准其上市。

自然界的止痛藥

　　　痛感可以分為急性和慢性。前者例如小孩子被老師打手板，皮膚上的痛感接受體，受到壓力影響，讓鈉離子進入一類叫TRP的離子通道，從而產生痛感。

　　至於慢性痛，又叫做神經痛（Neuropathic Pain），主要是因為神經本身受了創傷。這可以是來自壓力，例如脊髓脫臼後壓在神經上；也可以是糖尿病衍生的自體免疫在作祟，攻擊外周神經；或是神經細胞在中風或多樣性硬化下受傷；更可以是潛伏在神經細胞內的病毒突然活躍起來，破壞了神經細胞。

　　在止痛方面，急性痛比較容易處理，例如吃兩粒阿斯匹靈。比較麻煩的，是慢性痛。

　　在十九世紀有一段時期，歐洲的水瀨（Beaver，學名Castor Fiber）幾乎絕了種，因為獵人發現水瀨的分泌物Castoreum，有止痛及消炎的效果。原來這是因為水瀨一般居住在水邊接近楊柳樹的地方，牠們在咬斷楊柳樹幹，用其建築堤壩時，吞了不少能止痛及消炎的楊柳酸（Salicin）。一位在德國慕尼黑大學的學者Johann Buchner，在鑽研之下，從楊柳樹皮中提純出楊柳酸，並證實它能止痛。不過，楊柳酸能令人反胃。在德國拜耳的Felix Hoffmann把楊柳酸改良，造出乙酰楊柳酸，稱之為阿斯匹靈（Aspirin），這馬上成為全世界最暢銷抑制急性痛的藥。

　　阿斯匹靈止痛的機制，要到九十年代初才被完全弄明白。這要多得一位John Vance，他發現阿斯匹靈可以抑制環化加氧酶，減低細胞製造前列腺PGE2和PGI2的能力。到了九十年代初，學者發現，原來當一個神經訊息從痛感接受體傳到脊髓中的神經細胞本體時，後者會分泌PGI2去刺激一個接駁的神經細胞。阿斯匹靈能抑制PGI2，因此，接駁神經細胞便不會把痛感傳送到腦。

　　自然界有另外一個對付慢性痛或神經痛的東西。早在公元前五世紀，希臘人便懂得用罌粟（學名Papaver Somiferum）去止痛。在1803年，德國人Friedrich Wilhelm Serturner從曬乾了罌粟種子的汁（又名鴉片Opium）中提純出它的主要成分，稱之為嗎啡（Morphine）。這個字來自希臘神話中管理夢境的神Morpheus。

　　這個鴉片對我們中國國運的影響深遠重大，更直接造就了香港這個名不見經傳小島的命運。到底它是怎樣止痛的，明天續談。

Dr. Ku is in town

Dr. Ku will deliver a talk on immunology on Wednesday, November 22nd, 2006, at 1 pm at the United Christian Hospital, located at 130 Hip Wo Street, Kwun Tong.

為什麼會痛

　　佛家說「四大皆空」、人生一切，「本來無一物」。這個道理，在「痛感」中表現得最透徹，因為「痛」僅是一個人自己腦中的訊息，不是實物，像是發噩夢；只不過夢可甦醒，痛楚卻揮之不去。

　　在脊髓中間，有一長束的神經，叫脊髓帶（Spinal Cord），功能像一條巨大的電纜，連接「總機房」（大腦）和千千萬萬的「用戶」（痛感接受體，Nociceptor）。是這脊髓帶把我們身體中的中央神經系統和外周神經系統連接在一起。

　　假如我們受了傷，痛感會從傷處，透過一條二、三尺長的「電線」（叫樹突，Dendrite），傳到脊髓帶內的神經細胞；後者借用一個接駁神經細胞，把痛感再傳進大腦。我們身體中多部分都布滿了可以感覺熱、冷、酸和壓力的痛感接受體。

　　就如一切的神經細胞一般，所有神經訊息，都是因為痛感接受體受到刺激後，在接受體外的鈉離子湧入接受體內，令接受體內和外的電位產生顯著的改變。一旦這電位變異到達了一個臨界點（Threshold），一個叫動作電位（Action Potential）的功能馬上生效，將訊息像漣漪般快速地傳送到脊髓，再傳到大腦。

　　在正常情況下，一點點熱、一點點冷或一點點壓力都不足以挑起動作電位，不會令我們覺得痛。不過，一旦皮膚或組織受了傷，受傷的部位出現了一些從損毀細胞漏出的蛋白質，這些蛋白質會降低痛感接受體的臨界點。於是，即使是輕輕地觸動傷口，患者都會痛到叫出來，是所謂異樣痛感（Allodynia）。

　　可以這樣說，痛感都是源自一些鈉離子的活動。鈉離子藉著兩種不同的通道，進入痛感接受體。第一種叫TRP通道，主要與冷熱、壓力有關。第二種叫 ASIC通道，它對酸特別敏感。在這方面，有三種情況會引出酸性的物質，刺激ASIC通道，因而引出痛感。第一種是骨癌，在癌細胞侵蝕骨質時會衍生酸。第二種是在發炎時，細胞死亡後漏出的酸。第三種是心臟受傷後造成的酸。

　　為什麼受了傷的心臟會出現酸性的物質？因為心臟是藉著心肌的冠狀動脈輸送氧氣，若它被堵塞了，心肌細胞在沒有氧氣供應下，被迫要改用糖酵解（Glycolysis）生產能量。這一個另類機制會產生大量的乳酸（Lactic Acid）。心臟能痛，是不幸中之大幸，虧得心臟有一些對酸非常敏感的ASIC通道，因而能引起痛感，在心臟病發前，給患者一個預警。

止痛藥研發的歷程

　　　雖然「痛感」僅是一個人自己腦中的訊息，不是實物，但在身受者而言，這比洪水猛獸為害更烈，所以藥廠對於止痛藥趨之若鶩；研發之餘更不惜動用龐大資金，打別人成果的主意。在一連串始自九十年代的收購行動後，輝瑞（Pfizer）藥廠是最終贏家，取得了一個對付第二型環化加氧酶（Cyclo-Oxygenase II, COX II）的止痛藥，叫Celebrex。可說是無獨有偶，一時瑜亮，如果Celebrex是倚天劍，默克（Merck）藥廠的Vioxx便是屠龍刀，它也是一個對付COX II的止痛藥。不過，世事無完美，默克藥廠在去年11月4日宣布全面停止發售Vioxx，因為有些病人吃了藥後，出現心臟病的徵狀。在另一遁邊廂，輝瑞雖然仍然在售賣Celebrex，但很多醫生都不敢隨便開這藥給病人吃，因為怕出事，自己被拖下水。　

　止痛藥的歷史，可以從一位加蘭（Galen）說起，他是「醫學之父」希波克拉底（Hippocrates）的學生。是他最先揣摩出，無論痛楚的源頭來自身體哪一部分，所有痛感都是與腦有關。至於第一個止痛的處方，要到了第九世紀才出現，方法是把吸收了毒參茄（Mandrake）、顛茄（Belladonna）、鴉片（Opium）、大麻（Marijuana）和毒芹（Hemlock）各種汁液的海棉，放在病人鼻端，著他深呼吸。

　　在1680年，這個複方被Thomas Sydenham簡化，他發明一個叫鴉片酊（Opium Tincture）的止痛藥。Tincture者，藥酒也。這樣又過了一百多年，到了1803年，德國人Friedrich Wilhelm Serturner從鴉片中提取了嗎啡（Morphine）。自始，德國大量生產嗎啡為止痛藥。到了1895年，德國的拜耳（Bayer）藥廠成功改良了嗎啡，造出一種新的化合物，叫二乙醯嗎啡（Diacetylmorphine），又稱海洛英（Heroin）。　

　幾年後，拜耳的科學家再研究出乙酰水楊酸（Acetylsalicylic Acid），也就是阿斯匹靈（Aspirin）。阿斯匹靈之所以能止痛，是在於它可以抑制本文文首所述的環化加氧酶。另一方面，Bernard Brodie和Julius Axelrod從煤焦油中找到一個止痛成分，叫醋胺酚（Acetaminophen），這便是我們很熟悉的必理痛（Panadol）其中主要成分。同年， David Reynolds和John Liebeskind發現可以用直接將電流輸進腦的方法，達到止痛的效果。五年後，Huda Akil證明原來電流的作用，在於能刺激腦組織分泌天然的嗎啡樣，一個叫內啡呔（Endorphin）的止痛物。至此，中國人用針刺止痛、麻醉的原理，昭然若揭。

雄激素禿髮症

　　做蒸餾水的營生，相信是一本萬利，只需買一些機器，開一間廠，操作既是不難，原料也來源不匱，造出來的貨品，市場平穩消耗，生意源源不絕。當今在世界各地，以蒸餾水作為主要飲料者，著實不少；有些地方的人，甚至是非飲用蒸餾水不可，因為扭開水喉得來的殊不衛生。你可能馬上想到印度；我現在想說的，卻是倫敦。可能是歷史悠久的關係，倫敦的供水系統中，有大量沉澱物，因此，出來的水十分「硬」。所謂硬水（hard water），是指水不純，其中有雜質。用這水洗頭，頭髮乾了後會有些粉末狀的東西。我懷疑這是當地人容易禿髮的原因之一。　

　　講到禿髮（Alopecia），最常見的，是雄激素禿髮症（Androgenetic Alopecia, AGA）。原來，雄激素能抑制位於頭頂前方的毛囊。在這部位的毛囊，由於有一個雄激素的接受體，很容易便會被二羥睾酮（Di Hydro Testosterone, DHT）黏住，之後，頭髮會變得纖細，一如嬰兒的毛髮；最後，髮囊甚至會萎縮，頭也就逐漸禿了。　　

　　女性禿髮者比較少，因為鮮有AGA的情況。原來患AGA者，無論是男士或女士，都有特多的一個酶，叫5-Alpha-還原酶（5『- Reductase），它能把雄激素（睾酮）轉為上述的DHT，後者促使髮囊自滅。但女士還有一個芬香酶（Aromatase），它會把部分的睾酮轉為雌激素（Estrogen），從而減少DHT的分量。在治療AGA方面，輝瑞藥廠有一個防止前列腺肥大的藥，叫Proscar（學名 Finasteride），能抑制5『還原酶。這藥經包裝，易名Propecia，成為專治AGA的藥。日本京都大學的學者深入研究DHT與髮囊自滅兩者的關係，發現其中的關鍵，在於一個叫轉化生長因子（Transforming Growth Factor beta, TGF』）。原來髮囊外面是一層外皮細胞，裏面則是乳頭細胞（Papilla Cells, PC）。當DHT黏在PC表面的接受體後，PC會分泌TGF』，之後整個髮囊自滅（J. Investig. Dermatol. Symp. Proc. Vol.10 pp.209-211）。因此一個能抗TGF』的藥，可能可以抑制AGA。但哪裏去找這個藥？中藥中可能有。有一個溫脾湯（大黃、附子、薑、人參、甘草），中醫的說法是若因脾陽不足，以致寒氣積阻於腸胃，導致便秘，這藥方可治之。不過，日本人卻發現這個溫脾湯（他們稱之為Onpi-To）可以抑制腎組織分泌TGF』，因此能防止大鼠的慢性腎衰竭。（Nippon Jinzo Gakkai Shi Vol.38 pp.475-483）。進一步分析溫脾湯的五個成分，原來藥效主要來自大黃。所以從大黃中可能可以提取到治療AGA的藥。

防中風的天然機制

　　世間自有不少人不怕死，視死如歸；但無論如何豁達，不免也擔心彌留時的痛苦；更怕的是死不了，活受罪。一心想要自殺的人，相信也「作如是觀」。　

　　有一種病況，來得無聲無息，往往不至於致命，但其可怕之處，恰恰就是「死不了」。這是什麼？中風也。中風有分乾和濕兩種。濕者來自爆血管，一大片腦組織被血液浸著，神經細胞因缺乏氧氣而死亡。至於乾的中風，是由於腦中的血管被凝結了的血塊堵塞。一旦中風，醫生頂多只有三個小時去搶救，遲了便救不活缺氧的腦組織，病人也就罹上永久性行動障礙。　

　　在1996年，美國的食物和藥物管理局FDA，批准Genentech藥廠出售一個溶解血塊的蛋白質酶，叫組織纖維蛋白溶酶原激進素（Tissue Plasminogen Activator, tPA）。這tPA可以保住中風後的腦組織，但雖然如此，並非每一位在急症室當值的醫生都會採用這個藥處理中風的病人。一來，tPA價格高昂，再者，它有兩個頗棘手的副作用，第一是會造成流血不止，原因是除了會溶解血塊之外，tPA也會抑制凝血機制。更危險的，是它能附在神經細胞表面一個叫NMDA的接受體，令大量鈣湧入神經細胞，之後，引致鈣超載，令神經細胞死亡。血液中紅血球若過少，固然會影響氧氣的運送，太多紅血球也是一個病，叫 Polycythemia，有此病者很容易會因血液太濃而中風。太少白血球會對免疫反應有負面的作用，太多白血球則容易衍生自體免疫。傷口的血液凝不了可能會流血不止，太容易凝血當然也不是好事，血塊隨時會堵塞心、腦、腎、肺的血管，造成器官衰竭；但若用了薄血藥，又很容易會出現內出血。在凝血方面，假如可改良tPA，保留它溶血塊的作用，但消除其他副作用，那便很理想了。該怎做？最聰明的方法是順自然之勢而行。原來身體有很多互相牽制的保護網，以免某種機制失控。就以tPA來說，它的功能是把傷口上的血塊溶掉，方便傷口復元。不過，身體尚有一個叫纖維蛋白溶酶原激進素抑制素（Plasminogen Activator Inhibitor, PAI）的蛋白質，它有不同的功能，可分別抑制溶血，和上述對NMDA神經細胞的作用。賓夕凡尼亞州大學的學者發現PAI中的一小段只包含六個胺基酸，叫 EEIIMD，可以消除tPA引起流血不止和上文所指鈣超載的致命副作用，但不會影響tPA溶解血塊的能力（Nature Neuroscience Vol.9 pp.1150-1155）。兩個天然的溶血和反溶血蛋白質，本來看似有矛盾，但也可巧妙地相輔相成，成為絕妙的配搭。

順其自然

　　大禹治水，不是用堵塞的方法，而是讓它分流，最終流進大海，不但將洪流的禍害，消弭於無形，更能善用之，成為水利。以水性而言，這自是不二法門。　

　　在研究新藥方面，有一派學者認為，狂用化療（毒）藥去對付癌細胞，最後只會令人和癌兩敗俱傷，若順其自然，可以有更佳方法處理。他們視「癌變」，只不過是（癌）細胞在基本功能上有所轉變而已，因此，只要能想到辦法，把它引導進入分化（Differentiation），不再增生，便可以一勞永逸。在十年前，曾有學者報告說，有一個叫Trans-retinoic Acid的化合物，能引導細胞分化，從而令癌細胞永遠失去增生的能力（Int. J. Cancer Vol.70 pp.619-627）。　

　　另有一個「順其自然」的例子。在1995年7月出版的《科學》學報中，一位在洛克菲勒大學做研究，叫Jeffrey Friedman（JF）的學者，發表報告說，他找到了一個身體中控制食欲的賀爾蒙，並稱之為Leptin。這個字來自希臘文Leptos，意思是「瘦」，據我所知，尚未有統一中文譯名，我姑且叫它做「滿足素」。　

　　原來，當身體吸收了食物中的糖（葡萄糖），血液中高企的糖分，會刺激脂肪細胞分泌這個滿足素。滿足素隨血液走，去到下丘腦，透過「滿足素接受體」，刺激腦細胞內的一個叫Jak2的激酶；接著，Jak2刺激另一個叫Erk的激酶，後者抑制一個令人開胃（叫神經肽Y）的小蛋白質：於是，吃飽了，不想再吃了。同一時間，Jak2會刺激一個叫STAT3的轉錄因子，令後者刺激一個叫Pomc的小蛋白質，從而將身體中一些儲存了的脂肪，消耗成為熱能。所以，於是，吃飽後的生理變化之一，是會覺得暖洋洋。總體來說，滿足素可以減退食欲和消脂，一石二鳥，理論上，不就是一個自然的減肥良方嗎？在JF發表了滿足素後，資金充裕的Amgen藥廠，急急用銀彈（二千萬美元）向JF及洛克菲勒大學取得滿足素的專利發展權。但在臨床測試時，大失所望，發現它完全不能幫助肥胖者消脂瘦身。原來，身體本來能借用滿足素抑制食欲，不過，若毫無節制，任性地大吃特吃，最終下丘腦細胞會漸漸漠視滿足素，當它是「耳邊風」，做成所謂滿足素抗拒（Leptin Resistance）。這個時候，即使注射更多的滿足素，也無補於事。是什麼東西導致滿足素抗拒？答案是在下丘腦神經細胞內，一個叫PTP1B的酪胺酸燐酸酶。再回到大禹治水的例子，沒錯，滿足素是可自然調節食欲，正如疏導洪水有功；但若是像傳說中建造「方舟」的諾亞，碰到四十晝夜不停地下雨，無論怎樣「疏」，最終也導不了。