黃酮

　　飛機上用的玻璃，不但要堅固，還須輕，兩者均盡善，並不容易。電視節目中，訪問了一間專門製造飛機玻璃的工廠，拿一塊約一呎長、四吋寬的玻璃做試驗，平面橫放，兩端用鋼纜繫著起重機的吊臂，中間一串鋼鍊，連著一個大鋼勾，勾的是一輛重型汽車。一開動起重機，整輛車吊起，玻璃文風不動，完整無缺。主持人問，玻璃怎能造得如此堅實？答曰：「這是我們業務秘密，恕不回答。」

　　中國人用中藥，用了幾千年，其中自會有個別心得，「留幾度板斧」者，理應不少。我所知道的，都是靠看書及參閱科學論文，加上一些對藥性的一般知識，在本欄中發表，可能只屬「似模似樣」；不善之處，尚請各方高明不吝指正。

　　譬如最普通不過的陳皮，到底好在哪裏？我的想法，是它能抗紫外線。大氣層中的臭氧層（Ozone）現在愈來愈稀薄，太陽光的紫外線，相對也就更能肆虐。紫外線分UV-A和UV-B。後者的波長是280-320納米，主要只是令皮膚曬黑；UV-A才是問題所在，它的波長是320-340納米，比UV-B更具穿透性，可以傷害皮膚深層的細胞，令其癌變。目前市面買到的防曬油，具有的所謂太陽保護因子（SPF, Sun Protection Factor），只是去到能抗UV-B的程度。有什麼東西可以保護身體，免受UV-A的傷害？陳皮是其中之一。陳皮中的黃酮桔皮苷（Hesperidin）去到大腸，附在其上的葡萄糖經大腸細菌分解，成為桔皮素（Hesperetin），之後去到肝，再被轉為桔皮葡糖苷酸（Glucuronide）。這個成分，便是一個可以化解UV-A的物質（Photochem. PhotoBiol. Vol.78 pp.256-261）。

　　自然界有一類黃酮，叫兒茶酸（Catechin），其中一個Epi-Gallo-Catechin-Gallate（EGCG），甚具藥效，是一個天然的殺菌劑。茶葉中含EGCG。一些動物吃進植物，需靠消化系統內的細菌，把植物纖維分解成葡萄糖；但一旦細菌被EGCG消滅了，腸胃立即有消化不良問題。所以，久而久之，都不敢吃茶樹的嫩葉。草莓（Strawberry）內的黃酮叫Fisetin，能刺激「海黑區」神經細胞內一個叫CREB的轉錄因子，它能幫助的，是記憶過程中一個不可或缺的環節，叫長時間增長Long Term Potentiation（Proc. Natl. Acad. Sci. Vol.103 pp.16568-16573）。還有一個能保健的黃酮，乃防止痛風的桑酮（Morin）。桑子或桑枝中，含有很高的桑酮。談到黃酮，不能不說一個異黃酮，叫Genistein。它不只可以替收了經的婦女提供無害的雌激素，還可以防止癌細胞增生，抑制癌塊偷血（Neoangiogenesis）及癌細胞擴散（Metastasis）。什麼東西含有Genistein？豆漿也。

不約而同

　　在倫敦，Changing of the Guard（御林軍換崗）是一個遊客景點，每天早上都有不少人專誠去參觀。有什麼好看？看他們整齊劃一的動作。每一個成員，像是機器，同樣的制服，高度相若，戴了熊皮帽，遮了半邊面孔，再沒有個性；一排排活的玩具兵，小孩子固然目瞪口呆，大人們也能感到那一絲不苟的氣勢。

　　從閱兵到韻律操，標榜的都是一致性（synchronization）。軍隊著重紀律，兵士的職責不包括思想，只是服從，其中沒有絲毫轉圜餘地；反之則是「烏合之眾」。閱兵是借助韻律的美感，顯示自己紀律部隊的秩序和效率。將這概念放到個人水平，就是儀表。梳理整齊，不是「貪靚」，是有其實在的意義和功用。

　　世界上千萬種生物天生體態的「一致性」，所謂「渾然天成」，是沒有任何一個藝術家能望其項背的。小如一根羽毛，在顯微鏡下就是一件傑作。在七十年代，兩位哈佛教授Kenneth Nealson和Woodland Hastings，專注研究一種墨魚。令他們感到興趣的，是雄的能發出熒光，「迷惑」雌墨魚，從而令兩者「埋堆」。細看下，原來熒光來自寄居在墨魚的細菌，叫Vibrio Fischeri；但一粒細菌微不足道，必須整體行動才能見得到。難道細菌有默契，可以「不約而同」一齊發出熒光？

　　原來細菌之間，的確可以互通訊息；這現象叫Quorum Sensing。細菌能不斷分泌一點點化學物，例如醯基高絲胺酸（Acyl Homoserine Lactone，AHL）；在同時，它能用一個叫LuxR的蛋白質，去測量自己附近AHL的分量。假如有大量的AHL，黏上了LuxR，後者察覺到，會刺激細菌的遺傳物質（DNA），造出一個熒光蛋白。當很多細菌同時製造出熒光蛋白，雄墨魚魅力四射，吸引到雌墨魚，細菌也就能藉之而傳播開去了。

　　現在，學者發現了至少有七十五種細菌，能分泌一些化學訊息，令大家可以不約而同地去傳染目標物，或抵抗抗生素。其中之一是白喉菌，這一些聚居的細菌，像生活在同一城市內，能集為一塊生物膜（Biofilm），就如在喉嚨織網。

　　在九十年代，澳洲的海洋微生物家Peter Steinberg發現一種海草，竟完全沒有細菌寄生在其上。研究下去，發現這海草含有一類很特別的化合物，叫呋喃酮（Furanones），可抑制生物網。於是，他成立了一間叫Biosignal的生物科技公司，專門去研究消毒和殺菌的抗菌成分，用以加入牙膏中，以防牙周病，或加入消毒液，防止手術傷口受到細菌的感染等。

短壽的捷徑

　　我之所以「有幸」能進入藥廠工作，是來自一個半推半就的機緣。當我在趕寫博士論文的時候，瑞士藥廠羅氏（Roche）處於美國的總部，剛成立一個免疫藥劑部門，因而想羅致我的論文指導教授。但教授已準備退休，更沒有興趣去做別人的下屬，他於是推薦我。我的興趣其實是進入學術界，不過既然教授叫我去面試，也就去了。就這樣，在藥廠中工作了二十四年。

　　一般在維他命丸內的維他命A，都屬逆式（trans）。我在羅氏第一個工作課題，是參與研究有關順式維他命A（Cis-retinoio Acid）對免疫系統的作用。一年後，美國的FDA批准這個順式維他命A以處方藥出售，用來治療化膿性的暗瘡。為什麼需要醫生處方才買得到？因為不是人人可服。這個順式維他命A會令孕婦生出畸形的嬰兒。原來它能嚴重干擾幹細胞製造卵子，若病人意外懷孕，一個不健全的卵子，會衍生出一個畸形的胚胎。

　　先說一個「年齡與癌」相關的現象。小鼠一般只能活兩年，到一歲後，會開始出現各種各樣的癌；同樣，狗活到十歲左右，往往會長出癌塊。人也是，年紀愈大，患癌的機率也愈高。一組加州大學的學者，在一個叫Caenorhabditis Elegans小蟲的癌變模型實驗中發現，若廢掉小蟲的一個自然抗癌遺傳基因，那些雌雄同體的小蟲，卵巢內的幹細胞會不斷增生，像生了卵巢癌，最後，癌細胞蔓延到整條蟲，蟲便死了。不過，若同時干擾卵巢幹細胞內、製造能量粒線體的「抗氧化功能」，便可以令癌變了的幹細胞自滅（Science Vol.13 pp.971-975）。

　　回述順式維他命A可以引致畸胎的副作用。原來，順式維他命A會干擾粒線體的抗氧化功能。因此，當卵巢內的幹細胞，在正要轉為卵子的時刻，失去抗氧化功能，受了傷的粒線體，便會導致卵子出問題。不過，對於患了卵巢癌者，因卵巢內的幹細胞已癌變，順式維他命A卻會令癌細胞受傷，達到抗癌的效果（J. Biol. Chem. Vol.277 pp.45408-45419）。

　　人人都希望長生不老；若有人反過來想短壽，可以用縱容自己多吃的方法。不節制地吃，可令血糖激增，從而迫使胰細胞分泌大量的胰島素；為了要分泌胰島素，胰細胞須催谷細胞內的粒線體製造ATP，粒線體同時會造出對它非常有害的氧化物。處於高血糖的壓力下，胰細胞會衰竭；另一方面，當細胞內的一個營養監察機制mTOR自覺營養充足時，會廢掉一個防癌（叫PTEN）的機制。結果，一方面會有糖尿、血壓高、心臟病，另一方面會有癌變，壽命哪會長？

抗愛滋藥今昔

　　美國是一個移民的大熔爐，很多大城市，不多不少，都是某些國家移民的聚居地。中國的移民在三藩市特別多，故有一條很具特色的唐人街；在明尼蘇達州的聖保羅市，大部分居民的遠祖來自挪威；聖地牙哥和邁阿密，則有不少說西班牙語的墨西哥與古巴移民；至於波士頓，愛爾蘭移民有龐大的政經影響力。曾有一位祖籍愛爾蘭的市長，哥哥是聯邦密探。很多人想透過他去巴結市長。結果，哥哥受不住誘惑，上下其手，貪贓枉法，最後落得一個畏罪潛逃的下場，令市長非常尷尬。香港在未有廉政公署之前，也曾有反貪污組，隸屬警隊；比起今天的廉政公署，其效率顯然較低，可能是「同聲同氣」之故。當年在反貪污組把關者中，亦有害群之馬，執法犯法。

　　禍生肘腋，最不易應付。免疫系統中的T型淋巴細胞，在收到了巨噬細胞的「密告」後，本來會轉變為殺手細胞（Cytotoxic T Cell），將入侵的細菌、病毒逐一消滅。不過，若侵略者進入身體後，與維持紀律的T型細胞混在一起，令它們視而不見，甚至成為幫兇，協助製造更多的敵人，可令整體免疫系統本身效率大降，甚至癱瘓。這一個侵略者，便是引起愛滋（AIDS，後天免疫缺失綜合症，Acquired Immuno Deficiency Syndrome）的病毒，叫HIV。

　　HIV本身的遺傳物質，屬單條的核糖酸（RNA），在進入人體T型淋巴細胞後，它須用一個自備的酶，叫反錄酶（Reverse Transcriptase），把自己的RNA配多一條副本，成為「打孖」的DNA，用以蒙騙人的細胞，替它繁殖後代。因此，第一代抗愛滋的藥，叫AZT（學術名稱Zidovudine），屬「針對反錄酶」的藥。

　　愛滋病毒能慢慢衍生出抗藥性，令AZT漸失藥效。於是，藥廠改變策略，轉而攻擊病毒自備的蛋白酶（HIV Protease）。什麼是蛋白酶？原來，病毒借淋巴細胞的核糖體製造了一串的蛋白質後，需用到這蛋白酶，把整串切開，成為個別的蛋白質。在這方面，著名的何大一博士，想出了雞尾酒療法，把幾個不同的抗蛋白酶藥混在一起，給病人服用。現在，第三代抗愛滋藥的功效，在於干擾病毒進入淋巴細胞。這來自一個很意外的發現。開始時，學者把病毒外層的蛋白質分割成一段段，希望可以找到一個愛滋疫苗。意想不到，竟發現在病毒一個叫gp160的蛋白質中，第643-678的胺基酸，能干擾病毒進入淋巴細胞。羅氏（Roche）藥廠成功合成了這一段蛋白質，取名Fuzeon（學術名稱Enfuvirtide）。FDA在2003年批准它上市。

擺烏龍

　　與我一起畢業的中學同學，在美國拿到博士學位者，一共有十六人，涉及的學科，林林總總，包括生物物理、數學、心理學等。想當年，大家環境都不好，讀書以外，還需「憂柴憂米」，但鬥志高昂，互相勉勵。各人通信之餘，把學習、研究的點滴，錄音下來，互相傳聽。有一次，其中一人擺了一個小烏龍，錯寄了一卷原是給他女朋友、情話綿綿的錄音帶。這一件「瘀」事，現在舊同學每一次聚會時，都拿出來大笑一番。每個人都不免試過有擺烏龍，大都無傷大雅；不過，有些烏龍，是可以致命的。

　　在人的細胞內，遺傳物質DNA分別藏在二十三對染色體內。若第九對和第二十二對染色體交織，但拆開時，擺了烏龍，在第九對染色體上一個叫BCR的遺傳基因，搭上了第二十二對染色體的ABL遺傳基因，這個配搭，叫BCR/ABL，會大大刺激ABL，衍生一個激酶（Kinase）的功能，引起細胞癌變，出現的是慢性白血病（Chronic Myelocytic Leukemia）。

　　大約在十年前，瑞士的諾華（Novartis）藥廠，從BCR/ABL啣接的立體空間，用超級電腦找到了一個空隙，從而設計了一個概念藥，目標是干擾BCR和ABL的接觸。這個概念藥在臨床測試時，已經光芒四射，效果好到令FDA說，不用再花時間測下去了，馬上批准出售。這個藥就是Gleevec（學術名稱Imatinib）。自此，各藥廠一窩蜂地研究激酶類的抗癌藥。

　　這種針對激酶的方法，是截斷癌細胞表層裏的通訊，令癌細胞大擺烏龍。比方，Genentech藥廠發明了一個藥，叫Herceptin（學術名稱Trastuzumab），能針對乳癌細胞表面一個叫HER2的接受體，干擾癌細胞的訊息傳導。

　　另外，Astra Zeneca和Genentech，分別在2003和2004年獲得批文，出售Iressa（學術名稱Gefitinib）和Traceva（學術名稱Erlotinib），兩者針對的，都是癌細胞表面一個叫EGF的接受體。更新的是2004年的Avastin（學術名稱Bevacizumab）及2006年的Sutent（學術名稱Sunitinib），干擾的是癌細胞表面的VEGF接受體。

　　最新的抗癌藥，不再只是干擾接受體，而直接針對癌細胞「訊息傳導」的中堅分子，例如Vertex藥廠正在替默克（Merck）藥廠設計研發的VX-680，所採用的策略，便是在癌細胞在一分為二過程中，干擾一個叫Aurora的激酶。

　　激酶藥不能令癌斷尾，但至少可以令病人「與癌共存」，過正常的生活；至於藥廠，則可在病人有生的日子裏不斷賣藥，各得其所。

生津止渴

　　程瞻廬的《四傑傳》，寫四大才子唐（伯虎）、祝（枝山）、文（徵明）、周（文賓）；其中內容主要一脈，描述唐伯虎賣身做書僮，追華府婢女秋香。故事中，有一天秋香在做刺繡，咬下一段線頭，在舌尖上打一個轉，掉頭一吐，恰恰吹上了唐伯虎的衣襟，令唐伯虎為之神魂顛倒。但另一個婢女冬香，說話時唾花飛舞，卻使他想到「噴蛆」，感到十分厭惡。同是口涎，來自不同的人，可有雲泥之別。

　　在下丘腦中的神經細胞，有兩類作用完全不同的接受體，但都是針對神經傳導物乙醯膽鹼。香煙中的尼古丁，能附上其中一類，叫Alpha-7-nAChR；之後，引起神經細胞分泌一種抑制性的神經傳導物，叫GABA，從而抑制食欲。這就是為什麼戒煙後會發胖，原因是促使食欲冒升，吃過不停（Hyperphagia）。

　　第二類乙醯膽鹼接受體叫mAChR，m代表毒蕈鹼（Muscarine）。若M型膽鹼接受體受到刺激，引致的後果可包括流口水、流淚、心跳緩慢。神經細胞有四種不同的M型接受體，口水腺和淚腺上的，主要者乃M3。藥廠因而想到，若能研究出一個可以刺激M3的藥，便可以用來治療口腔乾燥症（Xerostomia）。

　　口腔乾燥，是做了電療後病人常有的後遺症。頭頸癌（Head & Neck Cancer）的患者，經過放射治療，或所謂電療，大部分癌細胞會被「電」死，但腮腺（Parotid Gland）的細胞亦遭無妄之災而自滅，也就是傷害了流口水的機制。這一類口乾，基本上沒有藥可以醫，因為失去的腮腺細胞不會復生。這不同因吃了一些藥物可引致的「抑制性」口乾。例如，在治療小便失禁時，醫生會用Oxybutynin（商業名稱Ditropan）或Propiverine（商業名稱Salogen），以減低膀胱肌的敏感度。這兩個藥的副作用是抑制乙醯膽鹼對腮腺的刺激，縱是令病人口乾，比較容易處理，例如可吃Cevimeline（商業名稱Exovac），刺激腮腺細胞上的M3接受體。不過，Cevimeline有副作用，除了能刺激M3，它也會稍稍刺激M1，只不過在有效劑量的限制下，不至於影響心跳；所以這藥須醫生處方才能買到。相對之下，有一個中國方劑，叫「白虎加人參湯」，可以幫助生津。根據傷寒論，白虎湯的成分是石膏一兩、知母三錢、甘草一錢、粳米五錢；在其上再加人參即可。中醫理論是，石膏清陽明熱，因此是「君」藥；知母養陰，是為「臣」；甘草、粳米和胃，是為「使」；至於人參，功在補氣，故能治「津氣兩傷」。日本人的研究（J. Ethnopharmacol. Vol.102 pp.164-169），證明白虎加人參湯可作用於腮腺的M3接受體，從而生津止渴。

奧米加三

　　昨天提及脂肪酸，今天繼續談一種叫奧米加三（Omega-3）的脂肪酸。在今年8月，哈佛大學醫學院的學者發表了Omega-3抗癌機制的報告。

　　脂肪酸（Fatty Acid）是一類以碳原子為骨幹的化學物，以一字形排開，其中可以有4、6、8、10、12、14、16、18、20個碳原子。這些脂肪酸可屬「飽和」或「不飽和」。「飽和」是指碳與碳在接連時，只用一條「手臂」搭著；「不飽和」則是指有兩條「手臂」。若某一脂肪酸有二十個碳（C）的原子，簡稱是C20: 0，後面的0，是指整條都是「單臂」或「零雙臂」，也即是「飽和」。又例如C20:4便是不飽和，因為它含有四個「不飽和點」（雙臂）。更進一步， C20:45,8,11,14便是在第5，8，11，14個碳的位置，出現不飽和（雙臂）的情況。　

　脂肪酸若只有一個不飽和的碳，例如，在橄欖油中的C18:19，叫單一不飽和脂肪酸（Mono Unsaturated Fatty Acid, MUFA）。如果有多過一個不飽和的碳，便叫多個不飽和脂肪酸（Poly Unsaturated Fatty Acid, PUFA）。

　　細胞若受到氧自由基攻擊時（例如吸入香煙），會把PUFA分解成為生物的訊息，包括一些能收縮平滑肌、封閉氣管、引致哮喘的白三烯（Leukotriene）。PUFA本身分為奧米茄三（ω-3）及奧米茄六（ω-6）兩大類。3或6是指其中眾多個不飽和的碳是在「尾3」或「尾6」的位置。這位置之所在非常重要，因為ω-6脂肪酸可以衍生出很多很麻煩的成分，例如上述與哮喘有關的白三烯；相反，ω-3脂肪酸完全不會促成哮喘。而且多吃ω-3脂肪酸，可令細胞上的ω-6改為ω-3。

　　不飽和的脂肪酸若被空氣氧化，可成為飽和；之後，吃時會覺得它有「油益味」。為了要令薯片等食物不會「益」，製造商把不飽和脂肪酸加工，將本來自然的（叫Cis）脂肪酸結構顛倒，成為完全不自然（叫Trans）的脂肪酸。這東西不只無益，而且有害。在美國紐約市，大部分Trans脂肪由本月初開始禁止在食店使用。

　　粟米油、葵花籽油內的ω-6脂肪酸，在環化加氧酶的作用下，會衍生出前列腺素E2（Prostaglandin E2, PGE2），ω-3則會衍生出PGE3。在細胞的層面，PGE2會導致細胞癌變（Nutr. Cancer Vol.37 pp.119-127），PGE3卻可以防止癌變（J. Lipid Res. Vol.45 pp.1030-1039）。現在，哈佛的學者用了一個極棘手的皮膚癌模型，證明了當食物內的ω-3比例增加後，癌塊會縮小。原因是ω-3可以提升細胞內一個叫PTEN的抗癌基因（Proc. Natl. Acad. Sci. USA Vol.103 pp.12499-12504）。

魚肝油的本來用途

　　今天「知識氾濫」，理論上，無論什麼資料，都不免有藏於「虛擬領域」中，也就是電腦的世界，分別只是「所在領域」是否公開、要找資料的人是否懂得「搜索」而已。最常用的搜索工具有Yahoo!及Google。這兩個名字怎樣來的？Yahoo來自《格列佛遊記》中一個馬的王國，其中的人形動物，具有人的種種惡習，作者稱之為Houyhnhnms及Yahoos，兩者讀音都和馬嘶相似。楊致遠解釋，那群叫Yahoo的人是沒有文化的野人，正好用來自嘲自己一撮不正正經經讀書的電腦迷。至於Google，是Googol一字的濫殤，後者代表10100，即是10的後面加一百個零。取這個字為名的用意，相信是形容其資料庫浩瀚廣闊。最先塑造這兩個名詞的人，做夢也想不到會有人取來用，更不會想到這些用途。這就好像燕子縱是能思想，也絕不會想到自己築的巢竟會成為人類補品；魚屯積魚肝油，也有其原來需要和箇中道理，卻被人類強行取而用之。　

　細胞表面有一些脂肪酸，叫花生四烯酸（Arachidonic Acid, AA），又叫20:4n6。20是指這個脂肪酸的結構，是一條筆直、含有二十個碳原子的有機酸，中間有四個化學性活躍的成分，其中最後的一個，位於由尾倒數的第六個碳原子。這個AA變化多端，可變成一個可以左右淋巴細胞移動的前列腺素D（Prostaglandin D）；可成為Anandamide，令巨噬細胞自滅；又可以化身為血栓素（Thromboxane），令血小板凝結。在肺組織中肥大細胞（Mast Cell）分泌的脂肪加氧酶，能把表面的AA轉為白三烯E-4（Leukotriene），後者把血液中的嗜酸性細胞（Eosinophil）引入肺腔，及強力收縮氣管上的平滑肌，形成哮喘。

　　常吃魚肝油可以防止哮喘，因為魚肝含有一個很像AA的脂肪酸，叫EPA（全名是Eicosa Pentaenoic Acid, 20:5n6）。常吃魚肝油，細胞表面的AA會慢慢被EPA取代；於是，在哮喘發作時，本來LTE-4會強烈收縮氣管，但由於AA被EPA取替了，LTE-4也產生不來，代之者是一個不會收縮氣管的東西，叫LTE-5。

　　那麼，為什麼魚要屯積EPA？學者發現，AA尚有的另一個作用，是作為一種趨向素（Chemokine）。魚的卵子若含有EPA，可以吸引精子趨前而受精。試想想，在海水中，精子和卵子結合的機會多麼微，若卵子不出動EPA，哪能引精子過來？多吃魚肝油，也可增加卵子分泌趨向素的能力。身體吸收了魚肝油的EPA後，會借用低密度脂肪蛋白（Low Density Lipoprotein），把EPA運送到卵巢。

酒癮

　　有一句話，好像是台灣人最先說的，叫「抱馬桶」，與英語的「worship the porcelain god」可說是不謀而合。兩句都是形容喝醉了之後在廁所嘔吐的樣子。中文那句，強調手的姿勢；英文的則著重描寫腳在跪（拜）。

　　很多人都貪吃，廣東人稱之為「為食」，卻未致於吃不到時有生理／心理上的極度「囉囉攣」。但若是去到身不由己，不吃／喝某些東西便「手騰腳震」的境界，則屬病態。最常見的例子是酗酒。

　　適合飲用酒所含的酒精，只能是乙醇（Ethanol）。既有「乙」，當必有「甲」、「丙」。甲醇（Metanol）又稱為木精，服食之後可會嚴重影響視力，甚至失明。至於丙醇（Propanol），能抑制細菌生長，主要用作消毒劑。那麼，是否乙醇很「安全」？非也。有一些人是一點點乙醇也不能進口，因為乙醇去到肝，可會被轉為乙醛（Acetaldehyde），能促使作嘔，引致皮膚發紅（Flushing）、頭痛、甚至心痛。至於一些善飲者，體內有一個醛去氫酶（Aldehyde Dehydrogenase, ADH），能把乙醛進一步化為乙酸。不過，飲「大」了後，太多的乙醛，ADH應付不了，會令人非常不舒服。有一位知名作家最近說把酒戒了，原因是「配額」（Quota）已經用完。他是有自知之明，感到自己應付酒已力有不逮；在生理的層面，其實是肝功能下降，尤其是醛去氫酶的分量少了，再也不足以化醛為酸。

　　大約在四、五十年前，一間叫Odyssey的藥廠想到一個戒酒之道。方法是去抑制肝的ADH，令酒徒體內的乙醛暴升，從而「飲到嘔」，之後，對酒精失去興趣。這個藥叫Disulfiram（商業名稱Antabuse）。不過，由於這藥的藥力太厲害，酒徒即使想戒，也會望而卻步。十年前，FDA批准醫生在幫助酒徒戒酒時，可用一個本來用以戒海洛英的藥，叫Naltrexone（商業名稱ReVia）。不過，戒酒的困難不單是在於不讓自己喝手中的一杯，而是在於如何去卻「心癮」。很多成功戒掉酒癮的人，往往抑制不了自己對酒的渴求（Cravings）。於是，Alkermes藥廠改良了Naltrexone，把它轉成針劑，一個月打一針，當月內不想喝酒。另一間在芬蘭叫Biotis的藥廠，將Naltrexone改良至可以在血中逗留長一些時間，酒徒每天服一片已足當天之戒。這個藥已過了第三期的測試，在2007年會先在英國上市。

　　很多酒徒明明知道烈酒能傷肝，但自我安慰，說小飲可以怡情，尤其不避餐酒。現在的不良趨勢在於年輕人，他們多會選擇啤酒。酒商把啤酒融入一個塑造的「美好生活」中，鼓勵年輕人把啤酒作為日常飲料，開始向酒精伸出歡迎之手。

戒毒

　　古人茹毛飲血，甚至不懂得用火，到今天，吃的學問大矣哉。每一種食物，包括用料，本身須經過重重專工處理，已非原來天然狀態；材料來自全世界，搜購時須精挑細選。還未去到廚房，每一項物品的製煉過程，均足以寫一本書。在廚房中，有專人各司其職，進一步將每一樣東西仔細加工處理，才能放在廚師面前。然後再有考究，如何將其烹調至美味。費了這麼多工夫，只為口腹之欲。

　　好吃的東西令人吃過一次後心思思，想再吃多一次。這是一個典型的、由多巴胺（Dopamine）引起的作用，在生理上，屬一種很短暫的「獎勵感」。舌頭嘗到味道，將訊息傳到腦。具體程序，是上游的神經細胞，分泌了多巴胺，令下游的細胞得到一個美好的感覺；但之後，會急急回收多巴胺，令人在茫然若失之際，會再努力，想再來一次。這種趨向，不只限於吃，也包括性、賭、毒品等活動。

　　昨天提及煙癮，今天想說說毒癮。海洛英（Heroin）、可卡因（Cocaine）及安非他命（Methamphetamine）可說是毒品中的三大類。不說不知，三者之中，比較容易戒的，竟然是海洛英。海洛英來自鴉片。在神經系統的層面，海洛英會附在一些鴉片類（Opioid）接受體上，之後，令神經細胞分泌多巴胺。由於海洛英會「攬實」接受體，從而快速刺激多巴胺的分泌，戒掉海洛英毒癮的方法，可服用一個溫吞的假海洛英，叫美沙酮（Methadone），藉以取得一點點類似的感覺，不致完全吊癮，同時令「渴求」（Cravings）減輕。不過，美沙酮只能處理身體中的生理過程，對於癮君子可能遭受到的環境壓力，束手無策。

　　相對之下，現在還沒有一個特別針對可卡因毒癮的藥。醫生一般開出的，原是一個戒酒藥，叫Disulfiram（商業名稱Antabuse）。可卡因之所以能令癮君子感到「過癮」，是它在促使多巴胺分泌之外，尚能抑制上游神經細胞將其回收。Disulfiram的作用，是變本加厲，進一步抑制多巴胺水解酶，令神經細胞之間的多巴胺分量暴升，去到一個非常不舒服的程度（Hyperstimulation）。就好像一個人喜歡吃鮑魚，但當一口氣吃了十隻後，可能從此見到鮑魚就反胃。

　　從刺激多巴胺的能力而言，安非他命比海洛英或可卡因的作用更強。所以這一類興奮劑是千萬不能碰的，一旦依賴上它，便很難甩掉。現在只有兩個尚在研發中的概念藥。第一個概念藥的作用是抑制安非他命。第二個則是發展一個針對安非他命的抗體。一針下去，抗體像一塊海棉，把血中的安非他命攬到實，讓它活動不了，更不能穿越血腦屏障去到腦中。

何苦來由？

　　我的一位同事現在並不吸煙。他告訴我，在大學時煙癮很重，但零用錢有限；當年曾有很多次，為了要選擇到底把口袋中的幾元錢，買一頓午餐還是買一包煙，煞費思量；現在回想起來，覺得自己是笨得不可思議。以香煙含有致癌物質之多，無異是毒藥，好端端的身體，為何要迫它受毒害？根據世界衛生組織報道，全球現有十三億人吸煙，大部分因而罹上癌症、肺氣腫、心臟病等。

　　香煙中的尼古丁能溶入血液中，又能穿越血腦屏障（Blood Brain Barrier），也就是進入大腦，去到一個負責「獎勵」的神經區。在那裏它附於一個叫Alpha 4 Beta 2的乙醯膽鹼（Acetylcholine）接受體上，令神經細胞分泌一個神經傳導物，叫多巴胺（Dopamine）；就這樣，吸一口煙便能取得滿足感；但這種滿足感很快便消失得無影無蹤，必須趕快再吸一口，叫身體再受一記悶棍。

　　在1984年，美國的FDA批准醫生用含尼古丁的香口膠，幫助患了呼吸系統病的病人戒煙。七年後，FDA進一步批准一個須醫生處方的尼古丁藥貼。再過五年，在1996年，這兩種叫尼古丁代替治療（Nicotine Replacement Therapy, NRT）的藥，進一步拿到批文，成為OTC（Over the counter）藥，再不需醫生處方。現在，NRT種類很多，包括有香口膠、藥貼、藥糖（Lozenges）、噴鼻劑（Nasal Spray）及口腔噴劑（Inhaler）。有一個叫Bupropion的藥，本來用來治療抑鬱的，能阻止神經回收分泌了的多巴胺，專利期現已屆滿。由於吸煙者追求的是多巴胺帶來的「獎勵感」，格蘭素（Glaxo Smith Kline）藥廠於是把它重新包裝，稱之為Zyban，來幫助「煙精」戒煙。

　　為了要搶食戒煙藥這個大餅，現在已有多個新藥及概念藥面世。例如輝瑞（Pfizer）藥廠，在今年8月就拿到批文，可出售一個叫Varenicline的戒煙藥（商業名稱Chantix）。這個藥去到體內之後，會和尼古丁「爭食」，搶著去佔有尼古丁接受體，但它本身只會有溫吞的作用。於是，戒煙者得不到尼古丁帶來的百分百快感，但也不致完全沒有感覺。另一方面，有三間藥廠正在全力發展一些針對尼古丁的疫苗。Nabi藥廠把尼古丁與細菌的外毒素連在一起，令免疫系統在受到外毒素的刺激後，連帶衍生一個強烈的抗尼古丁抗體。體內若再有尼古丁進入，在它還未能穿越BBB之前已受制。Cytos藥廠同一原理，但方法稍異，是把尼古丁連接在一個病毒的蛋白上。至於Xenova藥廠，利用的是霍亂菌的部分毒素，也是把尼古丁接在其上。三者的用意，都是藉之令免疫系統衍生一個針對尼古丁的抗體。

蓮子安心

　　中國人注重「天倫之樂」，也就是與家人在一起。外國可能沒有完全一樣的名詞，但心態則一。我有一位外籍同事，快屆退休年齡，孩子都大了，各自成家，有住在另一州的，另一方面，一些同處波士頓的，縱是相隔較近，也不多見。每年感恩節，孩子都回來看爸媽，一家人坐在一起吃一頓，與我們中國人的團年，不相伯仲。與家人甚至朋友聚首一堂，帶來彼此關懷的感覺，都能令人衍生「安穩」，「舒適」，「放心」之情。

　　不要小看這個「樂也融融」的意境。在群居的社會，每一個人都不自覺地想藉著建立人際關係，以肯定自身的存在價值。家人是天賦的「自己友」，兒孫更是自己的「成績」，只要能「大家在一起」，已可燃起心中融融之火。反過來說，長時間的獨處，可令人失去安全感，從而感到徬徨無助，情緒低落，甚至產生抑鬱（Depression）。

　　在生理的層面來看，一個人的情緒「指數」，取決於神經系統內「神經導傳物」的分量。舉一個例。足球比賽之後，勝方的擁躉情緒高漲，尚不想回家，在街上手舞足蹈慶功，興奮莫名。在這當時，他們腦中的神經傳導物五羥色胺（5-Hydroxytryptamine, 5-HT），能暢通無阻地在神經網絡中分泌和回收，人也就感到快樂，自然不會有情緒方面失調或抑鬱的感覺；不但如此，還極力想把這美妙的感覺延續下去。具體的生理機制，是當上游的神經細胞分泌5-HT後，盡量抑制它，不讓它馬上回收5-HT，好等5-HT能有充裕的時間，繼續刺激下游的神經。目前主要的抗抑鬱藥，便是這一類的5-HT「回收抑制」劑，例如莉莉（Eli Lilly）和輝瑞（Pfizer）的Fluoxetine和Sertraline（商業名稱Prozac和Zoloft）。

　　5-HT回收抑制劑是否最好的抗抑鬱藥？這方面是眾說紛紜，因為這類藥的功效很慢，病人需要吃幾星期的藥，才能消減（不是消除）抑鬱。這便犯了吃藥的大忌。藥不是食物，不能毫無忌憚地吃個不停；另一方面，當一個人有自殺的衝動時，5-HT回收抑制劑並不能快速地令抑鬱者減壓，達致積極的療效。

　　服藥既不能立竿見影，又不宜長期依賴，最好還是求助健康食品。中藥有一個叫清心蓮子飲，用的是黃芩、麥門冬、地骨皮、車前子、甘草、蓮子、茯苓、黃芪、人參，主治心火上升；其中真正能「安心」的成分，是蓮子（Nelumbinis Semen）。有學者曾把蓮子和Prozac比較，發現兩者的抗抑鬱功效，基本上都一樣（J. Pharm. Pharmacol. Vol.57 pp.651-656；Arch. Pharm. Res. Vol.27 pp.1065-1072）。

如何防止癌細胞擴散

　　各式各樣的衣物中，毛衣獨有一個品牌，是為「溫暖牌」。這品牌可是無價之寶，因為不是單憑金錢就能得到。「溫暖牌」的毛線衣，是家人（包括親密女友）編織成的。我的媽媽是織毛衣的高手，織的時候，大多數時間看也不用看，只是手在動，同一時間，甚至可看電視。我雖然不懂編織毛衣，但我遺傳了媽媽靈巧的手。除了做實驗，我可以用紙摺出栩栩如生的恐龍、熊貓、斑馬、老虎、大象、長頸鹿等動物和昆蟲，總數超過一百種。　

　　我們的身體也有一種類似編織的能力，叫凝血機制（Coagulation），用的毛線叫纖維蛋白（Fibrin），織出的是其中纖維縱橫交錯的「血塊」。啟動凝血機制的東西，叫組織因子（Tissue Factor, TF）。TF是一個蛋白質。當身體受了傷，血管割破了後，位於血管壁平滑肌的TF，會直接接觸到從傷口流出的血液；之後，它會與血液內一個凝血因子（叫第七因子F VII）黏在一起，挑動第十因子（F X），最後激發凝血酶，把血中的纖維蛋白聚合成為血塊。除了TF可以引發一連串的凝血因子外，帶負電的外來物體，例如「通波波」用的植片（Stent），也可引起血液凝結。因此，一旦身體某處植入了一些外來物體時，病人須不停吃薄血藥，以免血液在血管中凝結。

　　有兩個致命的病，病者死因都可以是來自血液無故凝結，導致某一個器官缺氧，繼而衰竭。敗血病（Sepsis）是其一。身體中來了細菌，若身體反應過激，想要阻止細菌在四通八達的血管網流竄，會採取一個聰明笨伯的方法，索性把血液凝結起來，結果就是敗血病。在機制而言，是血管內皮細胞分泌TF，遠因則來自細菌分泌的外毒素和內毒素（Exo-toxin/Endo-toxin）。另一是癌。很多人都知道癌致命的原因，絕大部分是由於擴散（Metastasis）。當然，若一個癌塊長得很大，嚴重妨礙某一個器官的操作時，病人自會因而不治。不過，更多發生的，是癌細胞在擴散時，細胞表面產生很多TF，比正常的多一千倍（Proc. Natl. Acad. Sci. Vol.89 pp.11832-11836），因而導致血液凝結。增加了的TF，助紂為虐。第一，幫助癌塊鞏固其中的血管；第二，令大量的F VII黏在癌細胞上，後者刺激癌細胞白介素一的基因，順便提升了一個叫NF-KB的轉錄因子，也就廢了細胞抗癌和自滅的機制。有沒有一些健康食品可以抑制TF？有。豆漿或日本人喝的麵豉湯Miso，都含有Genistein黃酮，能大大抑制癌細胞表達TF的能力，從而防止癌細胞擴散（Biochem. Pharmacol. Vol.69 pp.307-317）。

葡萄子素

　　聽說在阿拉伯國家，偷東西的人一旦定罪，受的刑罰是斬手。這當然是太嚴厲了，何況縱是失去雙手，也並非沒有能力去偷。以「制止犯罪者再次干犯同樣罪行」的目標而言，宮刑顯然有效得多。男人若失去性器官，可沒有能力犯強姦罪。

　　藥廠發展新藥，目的是要針對肇事的兇徒，例如病毒、細菌，把它們趕盡殺絕，不得姑息。若要能劍及屨及，必須從一些生物指標找線索或靈感。歷史上最好的一類藥，是為抗生素Antibiotics，因為憑它的機制，可以有專攻的目標。但有一利必有一弊，有些細菌，對某些抗生素能產生抗藥性，原因也可能是目標太明顯了，令抗生素要攻擊者能「側側膊」避過。因此，一個好藥必須具備選擇性（Selectivity）的能力，同時要能針對目標物最易受重傷的一環，一舉置之於死地。

　　舉一個例。很多抗癌的化療藥，的確有能力干擾癌細胞增生的機制，破壞癌細胞內最重要的遺傳物質DNA。可是，化療藥並沒有好的「選擇性」能力，大小通吃，好歹不分，殃及池魚，把骨髓內的正常細胞也一併殺死，令病人失去製造紅血球、白血球的能力。不過，現在可能有一個方法，能選擇性地殺死癌細胞。

　　細胞既有自然死亡的程序，也能自滅（Apoptosis）。自滅是細胞內的一個「既定的」機制，在某些情況下，要細胞自殺，自動消滅自己。正常的細胞自滅，例如胎兒在成長中，手中部分細胞自動消失，令五隻手指能成形，是必須有的身體機能之一。這機能若太亢進，可造成體內新陳代謝紊亂；太遲鈍，則不能掃走一些「作反」的細胞，後果之一，是產生惡性腫瘤，也就是癌。

　　在1993年，哈佛大學有一位博士後（Post-Doctoral）研究員，名叫袁鈞英，發現了一個令細胞自滅的酶，稱之為Caspase-1（C-1）。這開始了自滅酶（Caspase）的熱門研究。現在學者已把整個引發細胞自滅的機制找出來，其中涉及多個自滅酶，次序是C-8、C-1、C-3。這個C-3可能便是一個抗癌的關鍵。

　　原來，癌細胞拚命在增生時，為了要衝過細胞控制增生的一個關卡（叫G2/M Check Point），需要用到C-3。但由於C-3可以引起細胞自滅，癌細胞會很小心，先只是累積C-3的前身（叫Pro-C-3），到需要時，才把一點點夠用的Pro-C-3，轉成C-3（Apoptosis Vol.11 pp.765-771；Nature Chem. Biol. Vol.2 pp.543-550）。因此，癌細胞內已有的Pro-C-3，若能將其「引爆」，便可以在不影響正常細胞下，引致癌細胞自滅。什麼東西可以令Pro-C-3轉為C-3？葡萄子素（Resveratrol）是也。

水銀與自閉症

　　我同事中有一位是日本籍的病理學專家，太太也是醫生，照道理說，兩口子加起來，應該很有能力照顧自己健康的了。不過，遺憾的是，他們有一個兒子，患上一個叫脆弱X型綜合症（Fragile X Syndrome, FXS）的病，這屬自閉症（Autism）的一種，病徵是智力遲鈍，不能適應群體，有言語障礙，又十分容易被聲音驚嚇。根據這位同事說，他太太懷孕時十分小心，又做過基因檢查，俾能確保胎兒沒有遺傳性的缺陷。但百密一疏，忽視了另一個問題；也可能是矯枉過正了。懷孕時為了避免生病，注射了一些預防針。兒子的智力障礙，可能就是這樣得來。　

　　在1999年以前出廠的疫苗，例如默克（Merck）藥廠生產的三合一疫苗MMR（針對麻疹〔Measle〕、痄腮〔Mumps〕和風疹〔Rubella〕），其中有防腐劑，叫硫汞柳酸鈉（Thimerosal）。這東西是莉莉（Eli Lilly）藥廠在二十年代的發明品，成分中49.6%是水銀。不錯，水銀能殺死細菌和真菌，但它對人體，特別是幼嫩的嬰兒，有一定程度的毒性。在九十年代，由於不少嬰兒出現自閉症，很多人懷疑問題來自疫苗中的水銀。為避免打官司，衡量輕重之下，默克藥廠自動停止使用Thimerosal，事情也就沒有惡化。由於消費者沒有足夠的證據去起訴藥廠，這個「疫苗與自閉症相連關係」的疑案，也就不了了之。

　　水銀有毒是眾所周知的，但它會不會直接傷害神經細胞？上海交通大學環境科學與工程學的學者在《環境科學學報》（J. Environ. Sci. Vol.17 pp.177-180）發表報告，綜合報道他們研究貴州水銀污染問題的結果。原來貴州是全世界幾個最大水銀產地之一，蘊藏量大到連一些地方的稻米中也含有超額水銀。在那個研究中，學者用染污了水銀的米去飼養大鼠。二十天後，他們解剖大鼠的腦組織，發現在負責記憶的海馬區（Hippocampus），出現了特別多的一個蛋白質，叫c-FOS。這蛋白質的功能原是協助腦中的膠質細胞製造一氧化氮（Nitric Oxide）的神經傳導物，但過量一氧化氮可會令神經細胞受傷，引致例如「聽覺性的癲癇症」。

　　回說上文同事兒子患的FXS。為什麼我那位病理學專家同事懷疑他兒子的FXS是拜疫苗中水銀防腐劑所賜？原來這個病也有遺傳性版本，遺傳源自前人體內的遺傳物質中有幾十甚至幾百個重複的CGG密碼。CGG代表精胺酸（Arginine），是細胞製造一氧化氮的原料。重重的CGG可帶來過量的一氧化氮，故從病理學的角度，可能是由於腦組織內出現太多一氧化氮，造成FXS類型的自閉症（Nat. Neurosci. Vol.9 pp.1221-1225）。

雙管齊下

　　良藥往往苦口，中藥更不在話下，差不多沒有不屬「苦茶」的。外國人的做法是加上糖（衣），有歌為證：「a spoonful of sugar helps the medicine go down」；在香港，飲涼茶伴以陳皮梅，是不成文的規矩。

　　這個概念其實便是藥廠採用賦形劑（Excipient）的原因之一，例如在咳藥水中加進有車厘子味的糖精。另一例子是在退燒藥中加一點安眠藥，幫助一些須休息的病人能安靜地睡一覺。

　　現在，很多大藥廠都嘗試把兩種功能不同的藥配在一起，特別是當其中一個藥甲的專利期將屆滿時，藉著另一個專利藥乙，做成複方，用以令甲的高價格銷售能延長下去。這方面比較特殊的例子，是一個叫Vytorin的降膽固醇藥。這是把默克（Merck）藥廠的Zocor（學名Simvastatin）和先令（Schering-Plough）藥廠的Zetia（學名Ezetimibe），混在一起出售。前者的專利已在今年到期，Zetia的專利期則還有七年。為什麼兩個不同藥廠願意合作？原因是Zocor已有很多人熟悉，Zetia可以借勢而上；絲蘿不能獨生，願托喬木也。

　　談到降膽固醇藥，目前共有五個較普遍，包括施寶貴（Bristol-Myers Squibb）的Pravachol（學名Pracastatin）、上述默克的Zocor、輝瑞（Pfizer）的Lipitor（學名Atorvastatin）、AstraZeneca的Crestor（學名Rosuvastatin），和諾華（Novartis）的Lescol（學名Fluvastatin）。這些藥在2005年的市場收益合共二百億美元。

　　默克藥廠除了推出複方Vytorin，還打算把Zocor與一個叫Niacin、尚在研發中的概念藥（編號MK-0524A），合為複方。Niacin有點類似維他命B3，又能增加高密度脂肪蛋白HDL（即所謂好的膽固醇）。在另一廂，輝瑞Lipitor的專利雖然要到2010年才屆滿，但未雨綢繆，計劃將其與一個降血壓藥Norvasc（學名Amlodipine）做複方，叫Caduet。還有AstraZeneca藥廠也想「玩埋一份」，與雅培（Abbott）合作，擬把Crestor和雅培一個降三甘脂的概念藥ABT-355合在一起。

　　其實，若想要降膽固醇，有一個現成十分有效的中藥，唾手可得。一組北京的學者，在殿堂級的《自然醫學》學報發表報告 （Nat. Med. Vol.10 pp.1344-1351），說中藥黃連素（Berberine），能延長肝細胞表達LDL接受體的時間，從而把血中的LDL拖走，達到降膽固醇的功效。在香港，黃連素的售價，不但「平到笑」，而且因為屬低價貨，假冒並不化算，一般較著名藥廠的出品，都可放心服用。

衣原體

　　消防員在救火時，碰到面前一道門，鎖上了，推不開，在門這邊也能感覺到熾熱的空氣，門後顯然有火在燒；該怎辦？總不能著他向上司匯報，將形勢詳細描述，提出多種處理方法，逐一闡釋，列出利弊，讓上司取捨，拿到了指示，才慢條斯理地動手。背上有現成的斧頭，抽出來，二話不說，把門劈開。

　　這個劈開門（break open the door）的應急之權，不單是消防員有，警察也可以這樣做；只不過警察若須如此行動，可真先須有上級批准；而且這位上級並非一般上司，必須是具相當高職權者。一路數下來，有權「劈門」的執法者，尚包括移民局查案人員，甚至法院的執達吏等，但他們的所謂「劈門」，一般不是像消防員那樣用斧頭，時間容許的話，找專門開鎖的可也。

　　有一個病，叫多樣性硬化（Multiple Sclerosis, MS），有很多藥廠都曾嘗試研發特效藥，但縱是能在實驗上取得有效成果，往往去到臨床測試時就前功盡廢。以病理而言，由於MS病人神經細胞軸突（Axon）上絕緣體（叫髓鞘質〔Myelin〕）的旁邊，有很多免疫細胞，不少人匆匆下結論，說MS是一個自體免疫病，因此要治療MS，須從「抑制免疫」著手。但當學者仔細觀察受了損傷的神經後，發現是神經細胞首先自滅（Apoptosis），之後，包著神經的髓鞘質才被免疫細胞破壞。這就像消防員見到屋內有火在燒，把門劈開。換言之，免疫細胞的原意，並非攻擊神經細胞，而是看到神經細胞受到感染自滅時，趕到現場，被迫先要破髓鞘質這一關，才能進入去打擊感染神經的細菌。在這方面，一組美國學者分析MS病人的腦組織時，發現絕大部分病人的腦組織，都包含了一個叫衣原體（Chlamydia）的獨有蛋白質（Ann. Neurol. Vol.46 pp.6-14）。

　　什麼是衣原體？它是一種微生物，大小像細菌，但沒有粒線體，本身並沒有製造能量分子ATP的能力。它唯有像寄生蟲，鑽入別的細胞內去偷ATP。有三種衣原體可以令人生病，分別能引致沙眼（Trachoma）、肺炎（Pneumonia）和鸚鵡熱（Psittacosis）。自從有美國學者在1999年發現MS患者的腦組織含有衣原體成分，日本、意大利和德國的科學家，之後也分別有類似發現。由於衣原體能分泌熱休克蛋白（Heat Shock Protein, HSP），因此吸引了病人的免疫細胞，像消防員一般，開動去到被感染了的神經；再進一步，當機立斷，為要把外敵消滅掉，不惜先破壞包著神經的髓鞘質。最新研究報告，有一些對付衣原體的抗生素（Antibiotics），能減低MS的病情（Ann. Neurol. Vol.55 pp.756-762；J. Neurol. Sci. Vol.234 pp.87-91）。

風馬牛

　　我工作的藥廠，位於麻省的劍橋市，當地有哈佛大學和麻省理工，兩間都是名列世界十大的學府。身為中國人，我對一些黃皮膚的學者，當然特別留意，而且倍感親切。很多次，中午在劍橋市的中國餐館午膳時，聽到鄰桌顧客以中國話高談闊論，說的竟然也與藥物研究有關；轉過頭去看看，不乏一張張年輕的黃面孔。「他鄉遇故知」，自屬人生四大得意事之一；縱是陌生人，但都來自中國，又份屬同行，自不然大家都有親近的意思，彼此報以親善的微笑。如此這般，竟然在毫不相識的情況下，與兩位年輕女士談起來，不知者可能會以為我是登徒子。

　　那兩位原來是一對姊妹花，姊姊是工業心理學的專家，妹妹在大學中做神經藥理的研究；至於我，專長是免疫藥理。那天剛好時間充裕，愈談愈投契，話題去到各人本行，好像是風馬牛不相及，但談下去，發覺有一個熱門的研究課題，與三者的工作都有相關之處。我們談的是大麻。大麻可帶來毒癮（心理）、也與癲癇（神經）和發炎（免疫系統）拉上關係，分別是我們三人研究的範疇。

　　三者如何拉在一起？可先以海膽「春」（卵子）為例。喜歡吃日本魚生的食家，可能不知道原來不少學者選用海膽「春」，研究男子不育。首先，卵子為了要自保，必得只容許不多過一條精子，進入自己最外層的透明區（Zone Pellucida），否則，在群「精」洶湧的情況下，幾十條精子一擁而上，大可迫爆卵子，這叫Polyspermy。於是，當第一條精子進入了透明區後，卵子便立即分泌一個氧化了的脂肪酸，叫花生四烯酸（Arachidonic Acid）。這屬氧化物（Anandamide），能阻止第二、三條陸續想接近卵子的精子「埋身」。

　　另一方面，進入了卵子的透明區第一條精子前端的一個罩（叫頂體〔Acrosome〕）會脫落，露出精子的細胞膜，以便精子能溶入卵子，此所謂「受精」也。卵子接著分泌Anandamide，令之後的精子不能脫去頂體。為了防止這些被拒之門外的精子「動粗」，這個Anandamide同時也能癱瘓精子活動。

　　我們三人談及的是大麻，尤其是大麻中的四氫大麻醇（THC）。一些主張放寬大麻者，辯說大麻可以減輕發炎的現象，例如令多樣性硬化症（Multiple Sclerosis）的病情緩慢下來。但有大麻毒癮的男士，受THC的影響，精子無力，可引致不育。另一方面，大腦中負責判斷事物的額葉前部皮質區（Pre Frontal Cortex），含有大量的THC接受體。長期吸大麻者可被它干擾大腦的判斷能力，從而對日常的活動，失去快感（Anhedonia），這種情況，是精神分裂症的先兆。

肥胖與癌

　　飲宴中話匣子打開，天南地北，無所不談。對著佳肴，話題不期然扯到食。有人說，我最愛吃蔬菜，又可口，又衛生，又有營養；吃肉的都是野蠻人。在座的有一個氣不過，說：「我最愛吃肉，什麼肉都吃，人肉也吃過，還是生吃，完全不須調味。」舉座譁然。他繼續說：「我全家人都如此，兩個孩子吃人肉時的狠勁，叫他們停下來都不聽。最後吃到自己十隻手指的指甲邊都沒有了，從來不須剪指甲。」大家才知道他在說咬指尖的贅皮。

　　在衣食住行中，「食」可能是最討人歡喜的。當今物資豐裕，除了一些天然或人為災區中的居民，一般人要縱口腹之欲，並非難事；結果免不了肥胖，繼而出現糖尿病，很多問題也接踵而來；血糖過高，可引致心臟病，也可殃及眼睛、下肢，這是很多人都知道的。信不信由你，國際癌症研究組織International Agency for Research on Cancer報告（IARC Press, 2002）說，有關結腸、子宮內膜、乳房、腎、胰臟、食道和前列腺各種癌症的發病率，都可因肥胖而增加。

　　先說子宮內膜癌和乳癌。首先，肥胖的人有特多脂肪，但這不一定等於身體有很多「肥膏」。身體有一種特別用來儲存脂肪的細胞Adipocyte。當這些細胞塞滿了脂肪後，會分泌一個阻止素（Resistin），向胰島素說「不」，停止表達葡萄糖接受體。結果，血液中的葡萄糖分量不減，後果之一，令胰臟繼續分泌胰島素，從而出現胰島素分泌過多症（Hyperinsulinemia），這便出事矣。高量的胰島素，能增加脂肪細胞的芬香酶（Aromatase）。婦女停經後，卵巢製造的雄激素（Androgen），會被芬香酶轉變成為雌激素（Estrogen），後者能助長乳癌和子宮內膜癌（Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. Vol.11 pp.1531-1543）。

　　另一方面，高量的胰島素能減低類胰島素生長因子結合蛋白（Insulin-like Growth Factor Binding Protein, IGFBP）。這蛋白質原可抑制IGF。結腸癌、前列腺癌、腎臟癌、胰臟癌和食道癌的細胞表面，都有大量IGF的接受體，它們為癌細胞努力搜羅IGF，以助其增生。肥胖的人因胰島素水平高企，少了IGFBP去抑制IGF，間接令IGF增加，進一步刺激癌細胞，助其生長。

　　與美國人比較，我並不算肥，但在香港，我自覺比一般人「豐滿」。早一陣子，我試從幾種很普遍、FDA都認可安全的「賦形劑」（藥中的非主要成分）中，設計了一個減肥配方。試食兩星期下來，皮帶竟可扣緊，用少一個洞。我現在拿自己做試驗品。若服用下去能續減體重而沒有不適的話，自當考慮和各位分享。

網開一面

　　在一個城市住得時間長了，不多不少能摸到一些不成文的規矩。試以「抄牌」為例。所謂抄牌，是指警察在路上看見汽車違例時，向其發出「告票」，嚴重時甚至把車拖走。在香港，很多人都知道（或誤以為）在兩種情況下，警察會網開一面。第一種是在農曆新年的頭兩天，有「上諭」是得過且過，只要沒有造成交通混亂，警察對著一些泊上行人道的汽車，往往視若無睹。第二是給掛有外國使節（CC）牌子的車從優待遇，一般輕微犯規，大可酌情放其一馬。

　　我們體內的免疫系統，好比是警察，職責包括抵抗及消滅一切「非我」的侵略者，以維持身體秩序。可是，若免疫細胞超乎尋常地亢進，便會弄巧反拙，殺錯良民，做成「自體免疫」的症狀。為此，免疫系統有一些保險機制，防止殲滅細胞、淋巴細胞等「殺得性起」而敵我不分。第一個方法，是令殲滅細胞「功成身退」，在分泌了氧化物後，自我毀滅（Apoptosis）。第二是在亢進的T型淋巴細胞上，放置一些叫FAS的蛋白質，又放一些能黏著FAS（叫FASL）的配體（Ligand）。當甲細胞的FASL接觸到乙細胞的FAS，可以令乙細胞自滅。現在，學者找到了另外兩個能令免疫系統在操作上「網開一面」的機制，分別叫CTLA-4和PD-1。CTLA-4的全名是第四類細胞毒性T淋巴抗原（Cytotoxic T Lymphocyte Antigen - 4）。本來，當免疫系統中的樹突細胞遇到了「非我」異物，「摸過底」之後，會走到淋巴結，向路經淋巴結的T型淋巴細胞「報告」，令後者「出馬」。不過，若T細胞上有CLTA-4，它便會像是有了上諭的警察，「掂行掂過」，當「睇唔見」，避免與樹突細胞接觸（Science Vol.313 pp.1972-1975）。

　　PD-1的全名是第一類程序死亡（Programmed Death - 1）。T型淋巴細胞的表面有PD-1，這是它的「武器」；但若是遇到一些對手身上有PD-L1（這是PD-1的配體）時，亢進的T細胞便會「收埋」火氣，化敵為友。這原是叫T細胞不要去攻擊一些「自己友」，例如肺組織。不過，某些病毒（例如愛滋）會混水摸魚，誘導自己入侵了的細胞大量製造PD-L1，像掛上了CC牌，令T細胞誤會，以為是「家忌冷」（自己人）而網開一面。癌細胞也有製造PD-L1的伎倆。

　　該怎樣應付？理論上，可用抗體蓋住癌細胞PD-L1的假CC牌；或者，以假對假，用人造的PD-1附在癌細胞上的PD-L1上，以保存T型淋巴細胞的警覺性。在武漢同濟大學醫學院的研究員報道（Anticancer Res. Vol.25 pp.3309-3313），在一個小鼠的癌症實驗模型中，用針對PD-L1的人造PD-1，能抑制肝癌。

獎勵自己

　　廣東話有一句口頭禪，叫「辛苦搵嚟自在食」。意思是：辛勞之後，不能虧待自己，須好好地吃一頓；另一個含意，是指搵食（工作）已夠辛苦了，到吃的時候，總得慢慢自在地享受。這是勞動者給自己一種最基本的獎勵（Reward）。

　　在吃的時候，味蕾細胞上的接受體，與食物接觸，之後，發出一個神經訊息。這訊息所到之處，涵蓋前腦的聚核（Nucleus Accumbens）、中腦的前蓋位（Ventral Tegmental Area）及後腦的亞臂核（Parabrachial Nucleus）。總體而言，令腦部產生一個「好好味」的感覺，這其實也是「獎勵」的訊息，是由多巴胺（Dopamine）造成。不過，這種感覺是和飢餓掛勾的；身體愈感到自己需要食物，吃的時候愈覺得好吃；吃飽之後，即使是山珍海錯，也沒有胃口，因為多巴胺神經已減少甚或停止分泌多巴胺，食物在口中，雖不致索然無味，但吃的欲望已消失。

　　為什麼吸毒者多來自窮人？這可能也是「雞蛋與雞」的問題。表面看來，是吸毒這惡習令他們富不起來，但究其實，最初令他們對毒品「驚艷」，繼而趨之若鶩的，不多不少是由於實在太「餓」了；這不單是指經常吃不飽，也是源自「最多只有兩餐」的枯燥生活，基本的生存雖能勉強達到，但沒有什麼「獎勵」，整體的物資缺乏，產生了對獎勵的渴求。海洛英（Heroin）特別能「提神」，也就能增加多巴胺神經分泌多巴胺的能力，於是吸毒時可以得到無上的「快感」。

　　吸毒者的分布是兩極性的。錢「來得容易」的人當中，也不乏癮君子。這些人吸毒的原因是縱「欲」，自恃金錢不匱而放縱自己，為追求刺激，不顧一切。

　　在1998年，兩組學者同時發現了一個與食欲、獎勵、「提神」有關的蛋白質，分別稱之為Orexins及Hypocretins（兩者一樣，名稱不同而已）。這蛋白質有什麼用？有一個藥叫Modafinil（商業名稱Provigil、Alertec、Vigicer或Modalert），可治發作性渴睡症（Narcolepsy），它也是飛機師在長途飛行時，用來提神的抗疲倦劑。它之可以提神，就是因為能刺激Orexins的分泌。不過，「提神」之餘，也令其增加食欲，換言之，增肥。

　　這可以帶來一個假設。既然「提神」來自神經的「獎勵」感，可增加食欲，從而令人肥胖，反過來說，「不提神」不就可減肥嗎？從另一個角度看，一個人在睡眠時，理所當然，食欲會降到零。美國的國立健康局現正進行一個研究，初步結果，只要每天多睡一個半小時，竟可以透過減低食欲而減肥。

老人黃斑症的新藥

　　先有神秀的偈言，曰：「身是菩提樹　心如明鏡台　時時勤拂拭　勿使惹塵埃」，然後六祖慧能說：「菩提本無樹　明鏡亦非台　本來無一物　何處惹塵埃」。六祖的說法當然是甚有道理，但從故事中可見，他不多不少是撿了神秀的一個現成便宜，以廣東話來說，是「食住上」。他是在神秀的偈言之上表達「性空」的道理。佛家說「緣起」是相對的，因為一切原是空；但須知一般人理解之「空」，也不免相對於「實」。六祖借神秀的偈闡釋，不錯是走前了一步，但仍未到家。

　　我們的臭皮囊，可不能因「空」而棄之，在有生之日，好歹也得修理好。假如是小毛病，傷風咳嗽，大可能自然康復；可是，若問題涉及器官或組織衰竭，問題便很棘手了。可以做器官移植補救嗎？不一定，比方，視網膜就不能換。我認識的一位教授正準備退休，之後可優哉游哉，但卻發現視力在退化，大為沮喪。醫生說他患了老年黃斑症（Age-related Macular Degeneration, AMD）。黃斑是視網膜當中令視力清晰的一片組織。AMD病況有兩個版本：乾和濕。大約十分一患者的AM是屬濕性，特徵是視網膜「上皮細胞層」下面出現結構粗劣的新血管，血水滲出，就好像水管漏水，令視網膜功能衰退，最終甚至失明。至於乾性AMD患者，黃斑區的細胞會隨年齡漸漸萎縮，但至少不會快速失明。

　　對於濕性AMD，目前最新的理論歸咎於氧自由基，來源包括香煙的羥基（OH.）。是氧自由基刺激上皮細胞，分泌血管內皮細胞生長因子（ Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF），之後，導致血管異生（Neovascularization）。

　　目前有三個治療濕性AMD的特效藥。第一個是諾華（Novartis）藥廠的Visudyne（學名Verteporfin）。施藥時，先將其注射入血管，之後，射一束光線進眼球，刺激藥衍生破壞力，封死異生的血管，從而制止血水滲到視網膜上。第二個藥叫Macugen（學名Pegaptanib），是輝瑞（Pfizer）藥廠的出品。醫生直接把藥注射入患者眼球內，每六星期一次，干擾VEGF，從而抑制血管異生。臨床測試顯示，兩者都可紓緩病情，但不能改善視力（N. Engl. J. Med. Vol.342 pp.483-492）。

　　在今年6月，美國的FDA批准第三個對付濕性AMD的藥上市。這是一個單克隆抗體，由Genentech藥廠生產，叫Lucentis（學名Ranibizumab）。根據臨床測試數據，它和Verteporfin比較，令測試者保持視力的效能更高，也能令更多病人的視力有明顯的改善。

心頭小鹿亂撞

　　我在香港一本著名流行雜誌中，拜讀一位莫樹錦醫生的文章，內容提及他在念書時，曾自願參與藥物臨床測試。莫醫生說他的動機是為了想賺些外快，我相信這是自謙之詞。一般人不免怕死，肯以自己的身體供科研者測試，自必須有極大勇氣，甚至「我不入地獄，誰入地獄」的精神。虧得有自願測試者，藥廠才能發展各種新藥。

　　藥廠在招募志願者時，對一些第一次「下海」者特別感興趣，因為不少志願者做臨床試驗都屬「過來人」，經驗豐富之餘，身體還可說是「曾經滄海」。他們的生理反應，或多或少，已被各式各類的概念藥「摧殘」到不太正常。曾有一個抗花粉熱的概念藥做第一期臨床，在兩個性質差不多的測試中，竟有迥然不同的數據。深究之下，原來其中一位志願者乃賦閒在家的主婦，閒來無事，之前曾參加過好幾個測試來幫補家用。結果，身體出現了對藥的慣性（Habituation）。

　　任何一個國家藥檢所的首要職責，必然是保障病人，防止一些沒有效用、甚至有害的化學物魚目混珠，流入市場。在安全第一的前提下，所有概念中的藥，必須要在健康的志願者身上，證明有藥效兼無害，這是所謂第一期（Phase I）的測試。為了要保護這些健康的志願者，藥廠在申請做臨床測試前，須呈交一籃子的動物安全藥理學數據。這是最起碼的規條，但並不能保證絕對不會危害志願者。鑒於不同的國家有不盡相同的藥檢條例，在去年，一個負責協調各國藥檢的委員會International Committee on Harmonization（ICH）制訂了規則：所有概念藥，若在動物實驗上發現能導致QT超過五秒的臨界量，藥廠必須先存專案測試，證實不會增加病人的QT，才可以申請新藥審批（New Drug Application, NDA）。

　　什麼是QT？心之所以能「跳」，是因為神經不斷在有規律地刺激心肌細胞收縮（Depolarization）。心臟下方是心房（Ventricle）。每當心房收縮，血液便會被擠進血管；之後，心房必須要能夠舒張（Repolarization），才可以有再一次的收縮。假如心房舒張得慢了，便會出事。心臟收縮／舒張之間的時間，叫QT；在心電圖中，可顯示出收縮和舒張周期內的電流變化。若某一個藥妨礙心房舒張，即是延長了QT，有可能會擾亂心室和心房有條不紊的一收一放，造成心律不正（Arrhythemia）。當心律不正到達最嚴重情況（叫Torsade de Pointes, TdP）的時候，人往往會猝死（Sudden Death）。

安全藥理學

　　在美國，從事生物、藥物研究者，免不了要參與大大小小的學術會議。若手中的經費只足供參加一個會議，一般會選擇專業學會（例如美國癌症學會、美國心臟學會、美國神經科學學會等）的周年會議。這些會議的規模很大，每次參加人數可以去到一萬人以上，來自世界各地。他們分別在幾十個課題下發表一些還未正式刊登在專業學報的研究心得。我每年都出席美國免疫學會的大型會議，趁機見一些行內的朋友，也會參加一些規模較小但學術味十分濃的小會議，其中一個叫哥頓會議（Gordon Conference）。

　　哥頓會議是一個「識英雄重英雄」的科研交流場合，發表的研究結果都是最新的，行家之間彼此尊重，從不會抄襲別人的構想，當然也不想自己的突破成果，被不肖者盜取。會場中嚴格禁止與會者攜帶紙筆，幾十年都是如此。

　　尚有第三類的會議，其中差不多所有參與者都來自藥廠，因為會議的議題全與研發新藥有關。比方，我在今年9月底參與的安全藥理學會（Safety Pharmacology Society）會議，主題環繞的，是如何能及早發現藥物的副作用。

　　在開發新藥方面，藥廠不怕做出來的藥藥力不足，卻從不敢對藥的不良副作用掉以輕心。不足功效的東西，可能有其特別可取之處。多年前，一位杜邦化學公司的研究員發明了一個黏性極弱且不恆久的膠水，想不到錯有錯著，杜邦藉之做出一個叫Stick On的黃色便條紙，賺了不少錢。但一個藥如果在上市後出現一大堆不良的副作用，縱使未去到致命的程度，藥廠也往往須把藥抽離市場，以致血本無歸。現在每一間藥廠，都有「安全藥理學」部門，以期盡早發現隱閉的副作用。

　　我試舉一個安全藥理學的例子。十幾年前，陶氏化工屬下的Merrell Dow藥廠發明了全世界第一個不會令人昏睡的抗敏感藥。以一般足具療效的劑量而言，這藥本身並無不良副作用。可是若服藥者同時服用一個殺真菌（Antifungal）的藥，後者會影響敏感藥的代謝，令服藥者出現心律不正。這有異於一些不適的徵狀，比方，抗癌藥中不少都有口乾、噁心、肚瀉、便秘等不良副作用，但為了保命，病人都會忍受。就為了可能令病人有心律不正之虞，Merrell Dow毅然停止這抗敏感藥的研發。基本上，一切副作用都會削弱藥物的市場競爭力，隨時可被更好的新藥取替。安全藥理學部門的主要職能是給藥廠一些預警，以及早準備對策。毒藥學與安全藥理學之間的最大分別，在於前者的目的是要絕對摒除毒性，一絲不苟，後者則只是找瑕疵而已。